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Lundi 09 Juillet 2007

Cibler l'astrocyte pour favoriser la survie neuronale

J Neurosci. 27(27) : 7094-7104
Astrocytes en culture (rouge) infectés par un lentivirus codant pour une protéine localisée dans le noyau (vert) CEA
Au Service Hospitalier Frédéric Joliot à Orsay, des chercheurs d’une équipe mixte CEA-CNRS (DSV/ I²BM/MIRCen), en collaboration avec une équipe suisse, sont parvenus à caractériser les mécanismes d'action du ciliary neurotrophic factor (CNTF), candidat thérapeutique pour la maladie de Huntington. Les résultats soulignent le rôle bénéfique des astrocytes activés par le CNTF, qui présentent alors des modifications fonctionnelles favorables à la survie des neurones. Ces données, qui paraissent dans The Journal of Neuroscience, ouvrent potentiellement un nouveau champ d'intervention thérapeutique dans le contexte des maladies neurodégénératives, en ciblant non plus uniquement les neurones mais également les astrocytes.


La maladie de Huntington (MH) est une atteinte neurodégénérative héréditaire dominante caractérisée par des troubles moteurs et des déficits cognitifs. Fatale en 10-15 ans, elle se déclare chez des sujets jeunes (30-40 ans en moyenne). En France, elle touche environ 6000 personnes. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement efficace permettant de ralentir la maladie.
Au SHFJ, une équipe de chercheurs (CEA-CNRS) développe depuis longtemps différentes stratégies expérimentales visant à traiter cette maladie. Une des approches, utilisant la thérapie génique, consiste à faire produire une protéine potentiellement thérapeutique par les cellules du cerveau en injectant localement des virus génétiquement modifiés contenant le gène codant pour cette protéine. Ces vecteurs viraux infectent les cellules du cerveau, de façon à ce que les gènes délivrés soient directement incorporés dans l’ADN de la cellule hôte. L'effet neuroprotecteur du lentivirus et de l'adénovirus codant pour un facteur neurotrophique particulier, le Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF1), dans des modèles primates, rats, souris transgéniques et cellulaires de la MH, a ainsi été mis en évidence.
Récemment, cette équipe a testé l'hypothèse qu'une des cibles du CNTF serait l'astrocyte2. Ces cellules gliales représentent 90% des cellules du cerveau et sont impliquées dans de très nombreuses fonctions. Elles sont souvent activées dans les situations pathologiques et leur rôle n'est pas encore bien connu dans ces situations. Les résultats montrent qu'une expression de CNTF induite par un lentivirus (lenti-CNTF) dans le striatum du rat, modifie de façon importante le métabolisme énergétique des astrocytes. Les astrocytes utilisent alors plus les corps cétoniques3 et les acides gras, ce qui leur confère une plus grande résistance à des déficits d’apport de glucose et leur permet de protéger en retour les neurones.
Ces résultats ouvrent potentiellement un nouveau champ d'intervention thérapeutique dans le contexte des maladies neurodégénératives. D’ailleurs, d’ici peu l’étude va passer en phase clinique à l’hôpital Henri Mondor.
 

1. Le CNTF est une molécule qui aide à la survie des neurones (facteur trophique).
2. Les astrocytes sont des cellules gliales de forme étoilée que l'on trouve dans le cerveau. Le système nerveux est constitué de deux types de cellules : les cellules gliales et les neurones. Les astrocytes sont reconnus comme des partenaires actifs des neurones avec lesquels ils interagissent de façon dynamique.
3. Les corps cétoniques sont des substrats énergétiques utilisés par le cerveau lorsque celui-ci manque de glucose (substrat énergétique principal)
 
Référence : C. Escartin, K. Pierre, A. Colin, E. Brouillet, T. Delzescaux, M. Guillermier, M. Dhenain, N. Déglon, P. Hantraye, L. Pellerin, G. Bonvento (2007) Activation of astrocytes by CNTF induces metabolic plasticity and increases resistance to metabolic insults. J. Neurosci. 27(27) : 7094-7104.