Jeudi 31 Juillet 2008
CEA
Comment l’EPO protège des neurones soumis à un stress ischémique
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
CEA
Enjeu : Nouvelles stratégies thérapeutiques
Une étude effectuée dans le cadre du Programme d’Action Intégrée Platon (France – Grèce) du CNRS, décrit pour la première fois l’existence d’un dialogue entre le système EPO/EPOR1 et TNF3/TNFR1 dans l’effet neuroprotecteur de l’érythropoïétine (EPO) en réponse à un stress ischémique2. Les résultats de cette étude à laquelle a participé l’équipe CERVOxy4 du Centre d’Imagerie - Neurosciences et d’Applications aux PathologieS5, en collaboration avec l’équipe du Dr Lesley Probert (Laboratoire de Génétique Moléculaire, Institut Pasteur d’Athènes, Grèce), sont publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences6 (PNAS) du 22 avril 2008.
Face à l’absence de traitement thérapeutique réellement efficace contre les AVC (accidents vasculaires cérébraux), une nouvelle approche consiste à étudier les mécanismes endogènes développés par le cerveau pour se protéger de ces agressions afin d’en sélectionner certaines comme nouvelles cibles thérapeutiques. Les molécules qui exercent un effet protecteur direct vis-à-vis des neurones sont particulièrement recherchées. Tel est le cas de l’érythropoïétine (EPO), pour laquelle un effet protecteur sur des neurones a été rapporté impliquant une cascade de réactions moléculaires induite par la fixation de l’EPO à son récepteur (EPO-R). De même, une cytokine de l’inflammation, le Tumor Necrosis Factor (TNF) par l’intermédiaire de ses deux récepteurs (TNFR-I et II) exerce un effet bénéfique vis-à-vis de la mort des neurones dite de type apoptotique. Cette mort, caractérisée par une mort lente des neurones dépend de l’activation de plusieurs gènes impliqués dans l’expression de certaines protéines dont des cytokines. L’hypothèse de cette étude a été de proposer que certaines cytokines neuroprotectrices pourraient agir en coopération. C’est ainsi que cette étude, basée sur des approches in vivo et in vitro, a permis de décrire pour la première fois une coopération entre les voies de signalisation du TNF et de l’EPO conduisant à un effet bénéfique. Le TNFR-I semble nécessaire à l’induction de l’expression du récepteur à l’EPO (EPO-R) ainsi qu’aux effets neuroprotecteurs de l’EPO. Cette étude illustre qu’un dialogue entre plusieurs voies de signalisation peut être nécessaire pour favoriser la survie et maintenir le fonctionnement des neurones en réponse à un stress.
1EPO : L’Erythropoïétine est une hormone (protéine) naturelle synthétisée. Elle régit l'érythropoïèse, c'est-à-dire la production des érythrocytes (ou globules rouges) par la moelle osseuse. Depuis 10 ans, d’autres effets ont été décrits pour l’EPO, notamment au niveau du cerveau
2 Obstruction d’une artère, conduisant à une diminution de l'apport sanguin, au niveau d'une zone plus ou moins étendue d'un tissu ou d'un organe.
3 TNF : Le Tumor Necrosis Factor est une molécule de communication ( ou cytokine) de l’inflammation qui peut agir à distance sur d’autres cellules
4 CERVOxy : Hypoxie et physiopathologie cérébrovasculaire
5 CI-NAPS : UMR 6232 CNRS, CEA, Université de Caen Basse Normandie, Université Paris Descartes
6 E. Taoufik, E. Petit, D. Divoux, V. Tseveleki, M. Mengozzi, M.L. Roberts, S. Valable, P. Ghezzi, J. Quackenbush, M. Brines, A. Cerami, et L. Probert. TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin- and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Apr 22 ; 105(16):6185-90.