Mercredi 21 Juin 2006
CEA
L'astrocyte : nouvelle cible thérapeutique de la Maladie de Huntington?
Journal of Neurosciences (2006).
CEA
Des chercheurs du Service Hospitalier Frédéric Joliot (DRM, CEA, CNRS URA 2210 Orsay), en collaboration avec d'autres équipes françaises et suisses, sont parvenus à caractériser les mécanismes d'action du ciliary neurotrophic factor (CNTF), un facteur trophique candidat thérapeutique de la maladie de Huntington.
La maladie de Huntington (MH) est une atteinte neurodégénérative héréditaire dominante caractérisée par des troubles moteurs (chorée) et des déficits cognitifs. Elle se déclare chez des sujets jeunes (30-40 ans en général). En moyenne, la maladie est fatale en 10-15 ans. En France, elle touche environ 5 à 6 000 personnes. Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement efficace permettant de ralentir la maladie.
Ce laboratoire a développé différentes stratégies expérimentales visant à traiter cette maladie, une des approches utilise la thérapie génique. Celle-ci consiste à faire produire une protéine potentiellement thérapeutique par les cellules du cerveau elles-mêmes en injectant localement des virus génétiquement modifiés contenant les gènes codant pour ces protéines. Ces vecteurs pénètrent dans les cellules avoisinantes, de façon à ce que les gènes délivrés soient directement incorporés dans l'ADN de la cellule hôte. Le laboratoire avait ainsi déjà démontré l'effet neuroprotecteur du lentivirus et de l'adénovirus codant pour un facteur neurotrophique particulier, le Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF), dans des modèles primates, rats, souris transgéniques et cellulaires de la MH. Malgré ces résultats prometteurs, les mécanismes d'action du CNTF restaient encore très largement incompris et son éventuelle toxicité à long terme largement méconnue.
Une hypothèse possible était qu'une des cibles du CNTF serait l'astrocyte. Ces cellules gliales représentent 90 % des cellules du cerveau et sont impliquées dans de très nombreuses fonctions. Elles sont souvent activées dans les situations pathologiques et leur rôle n'est pas encore bien connu dans ces situations. Les résultats obtenus montrent qu'une expression de CNTF induite par un lentivirus (lenti-CNTF) dans le striatum de rat, modifie de façon importante le phénotype des astrocytes ainsi que le métabolisme énergétique. De plus, l'homéostasie du glutamate est améliorée par un nouveau mécanisme de redistribution de ces transporteurs astrocytaires dans des compartiments sub-cellulaires. En conditions excitotoxiques, qui miment en partie le mécanisme neurodégénératif de la maladie de Huntington, la gestion du glutamate, l'apport énergétique et la survie neuronale sont significativement améliorés par le lenti-CNTF. Ces résultats soulignent le rôle bénéfique des astrocytes activés par le CNTF, qui présentent alors des modifications phénotypiques et fonctionnelles favorables à la survie des neurones. Ce travail ouvre potentiellement un nouveau champ d'intervention thérapeutique en ciblant non plus les neurones mais les astrocytes. L'identification de tels agents et leur efficacité thérapeutique pourront être testée prochainement dans différents modèles génétiques de la maladie de Huntington grâce à la plateforme MIRCen disponible au CEA de Fontenay-aux-Roses.
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Le traitement de cultures cellulaires d'astrocytes avec du CNTF modifie l'aspect des astrocytes marqués par un anticorps dirigés contre GFAP (vert)