Vendredi 18 Avril 2008
CEA
Maladie de Huntington : rôle de la dopamine dans la régulation du métabolisme des neurones
Hum Mol Genet. In press
CEA
Enjeux : développer de nouveaux traitements thérapeutiques contre les maladies neurologiques
Les équipes de MIRCen viennent de montrer que la dopamine, neurotransmetteur1 majeur dans le cerveau, amplifiait la mort des neurones dans le striatum, région cérébrale particulièrement lésée dans de nombreuses pathologies neurologiques et notamment dans la maladie de Huntington.
La maladie de Huntington se traduit par une dégénérescence neuronale affectant les fonctions motrices et cognitives aboutissant à une démence. Ces manifestations psychiatriques de la maladie s'accompagnent de manifestations neurologiques avec, chez le sujet éveillé, des gestes incohérents et anormaux (mouvements choréiques), indépendants de sa volonté, et des troubles de l'équilibre.
La maladie de Huntington se caractérise notamment par une dégénérescence d'une région cérébrale spécifique, le striatum. À ce jour, aucune thérapie efficace ne parvient à ralentir la progression de cette pathologie. Néanmoins, la compréhension des mécanismes de cette maladie progresse.
En effet, des chercheurs ont déjà mis en évidence le rôle de la huntingtine mutée, protéine responsable de la maladie qui s’avère particulièrement toxique pour les cellules du striatum.
En 2004, afin de mieux comprendre comment l'huntingtine mutée produisait la mort des neurones du striatum, les chercheurs de MIRCen, en collaboration avec le SHFJ et une équipe de l’iBiTecS2, ont testé l'hypothèse selon laquelle la dopamine, neurotransmetteur majeur du cerveau très concentré dans le striatum pouvait favoriser la mort des neurones. Aujourd’hui, les résultats de leur recherche montrent effectivement que la mort des neurones du striatum induite par la huntingtine mutée est amplifiée par la présence de dopamine. Cette amplification est due au fait que la dopamine, en agissant sur des récepteurs spécifiques situés dans la membrane des cellules, produit une modification importante de la mitochondrie, le fournisseur principal d'énergie pour la cellule. Ces résultats ont fait appel à des méthodes originales, notamment à l’utilisation de vecteurs viraux (virus modifiés génétiquement qui permettent d'exprimer très efficacement diverses protéines humaines dans des neurones).
Ainsi, les équipes du CEA montrent une nouvelle voie cellulaire par laquelle un neurone peut finement réguler les dépenses énergétiques d'un autre neurone en lui "parlant" à distance par un intermédiaire, un neurotransmetteur. Ces études permettent d'envisager à long terme de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la Maladie de Huntington. En collaboration avec l'Université Pierre et Marie Curie à Paris et Columbia University à New York, ces recherches sont actuellement poursuivies par des études chez l'animal.
Réf : Benchoua A, Trioulier Y, Diguet E, Malgorn C, Gaillard MC, Dufour N, Elalouf JM, Krajewski S, Hantraye P, Déglon N, Brouillet E (2008). Dopamine determines the vulnerability of striatal neurons to the N-terminal fragment of mutant huntingtin through the regulation of mitochondrial complex II. Hum Mol Genet. In press
Lexique :
1 neurotransmetteur est une molécule «messagère» permettant la transmission de l’information d’une cellule nerveuse à l’autre.
2 Institut de Biologie et de Technologies de Saclay