Jeudi 01 Mars 2007
CEA
Les cellules tumorales peuvent transformer les cellules immunitaires ennemies en protectrices par simple contact : mise en évidence d’un nouveau mécanisme de protection des tumeurs
Blood (2007) 109 :2040-2048
CEA
Mieux comprendre le manque d’efficacité de l’immunité anti-tumorale et identifier de nouvelles cibles thérapeutique en oncologie.
Il est communément admis qu’une cellule adulte est programmée pour effectuer un certain nombre de fonctions précises et que tout changement de fonction (acquisition d’une nouvelle fonction ou perte d’une fonction existante) requiers un changement de programmation (maturation). Tout changement de programmation est une évolution irréversible du statut de la cellule, et requiert du temps (de quelques heures à quelques jours). Une grande partie des fonctions d’une cellule passe par des molécules qu’elle affiche à sa surface et qui lui permettent de communiquer avec les cellules environnantes. De ce fait, on déduit souvent la fonction (programmation) de la cellule à partir du type de molécules qu’elle affiche.
Il existe cependant des exceptions à cette stricte relation car il a été démontré que sous certaines conditions, une cellule pouvait emprunter à une autre cellule ses molécules de surface et la fonction qui leur était associée. Par ce mécanisme, appelé « Trogocytose », une cellule peut donc effectuer une fonction pour laquelle elle n’est pas programmée. Au contraire de l’évolution de statut décrite plus haut, ce changement de fonction est très rapide (quelques minutes) et temporaire. Ce phénomène n’a jusqu’ici été démontré que in vitro chez l’homme, et aucune fonction significative ne lui a été associée, ce qui pose depuis longtemps la question de son utilité.
Dans deux publications récentes, le SRHI à l’Hôpital Saint-Louis qui travaille sur la molécule HLA-G, molécule qu’on appelle immuno-inhibitrice ou tolérogène, car sa fonction est d’empêcher et d’arrêter les réponses immunitaires, a démontré que les cellules immunitaires pouvaient acquérir la molécule HLA-G de leur environnement. Suite à cette acquisition, des cellules qui étaient initialement programmées pour une réponse immunitaire prennent immédiatement une fonction inverse et arrêtent cette réponse. De plus, le SRHI a démontré que si c’étaient des cellules tumorales qui exprimaient HLA-G, les cellules immunitaires programmées pour détruire ces cellules tumorales acquéraient HLA-G et changeaient leur fonction de « tueuses » en « protectrices », protégeant ainsi la cible qu’elles étaient programmées pour éliminer.
Ces résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme par lequel les cellules tumorales échappent au système immunitaire ; ils sont aussi la première démonstration que la trogocytose (emprunt de molécules et fonctions) peut avoir des conséquences extrêmes en immunologie. Ces résultats démontrent de plus que la fonction finale d’une cellule est non seulement dictée par la programmation initiale, mais également par le micro-environnement dans lequel elle évolue. D’un point de vue médical, les implications de ces études sont que via les partages de molécules, la présence, même à faibles doses de molécules immuno-suppressives à la surface de tumeurs pourrait contrecarrer les effets d’une immunothérapie. En conséquence, empêcher ces transferts moléculaires pourrait permettre aux cellules immunitaires de conserver leur fonction programmée. Le SRHI travaille actuellement à démontrer que cette protection aux tumeurs par emprunt de molécules immuno-suppressives est une réalité physiologique chez l’homme, ainsi qu’à en identifier les mécanismes.
Ces données, publiées d’une part dans le périodique BLOOD (Journal of the American Association of Hematologists) et d’autre part dans le périodique EMBO Journal (European Molecular Biology Organisation) et font l’objet font l’objet d’un éditorial dans BLOOD et Nature Reviews in Immunology, respectivement.
Références :
LeMaoult J., Caumartin J, Daouya M, Favier B, Le Rond S, Gonzalez A, Carosella ED. 2007. Immune regulation by pretenders : cell-to-cell transfers of HLA-G make effector t cells act as regulatory cells. Blood 109:2040-2048.
Caumartin J, Favier B, Daouya M, Guillard C, Moreau P, Carosella ED, LeMaoult J. 2007. Trogocytosis-based generation of suppressive NK cells. The EMBO Journal 26, 1423–1433
Transfert de portions de membranes contenant HLA-G d’une cellule présentatrice d’antigènes à un lymphocyte T. APC-HLA-G1 : cellule présentatrice d’antigènes exprimant HLA-G1. La cellule elle-même est marquée en rouge, et HLA-G1 est marquée en vert. T-cell : lymphocyte T, marqué en bleu. (A) : La zone de contact entre la Cellule Présentatrice d’Antigènes (APC) exprimant HLA-G et le Lymphocyte T effecteur est clairement visible au bout de 5 minutes de co-incubation. (B) : Après 15 minutes de co-incubation, le transfert de la molécule HLA-G est observable. Des fragments membranaires chargés en HLA-G peuvent être vus en dehors de la zone de contact entre l’APC et le Lymphocyte T.