Jeudi 10 Avril 2008
CEA
Développement d’inhibiteurs puissants et sélectifs de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine II (ACE2).
J Med Chem (2008), 51, 2216-2226
CEA
Vers l’étude du rôle de l’ACE2 in vivo dans la régulation de la pression artérielle grâce à la mise au point d’inhibiteurs puissants et sélectifs de l’ACE2.
Un des acteurs majeurs de la régulation de la pression artérielle chez l’homme est une métallopeptidase à zinc, l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (ACE), capable de cliver le peptide angiotensine I enun puissant vasoconstricteur, l’angiotensine II. Depuis une vingtaine d’années, des inhibiteurs de l’ACE ont ainsi été développés et sont couramment utilisés dans les traitements contre l’hypertension entre autres.
Récemment, la découverte d’un homologue de l’ACE, l’ACE2, a suggéré que la régulation de la pression artérielle chez l’homme pourrait être plus complexe qu’initialement imaginé et qu’en particulier l’ACE2 s’opposerait à l’ACE en régulant le taux d’Angiotensine II libéré par l’ACE, ouvrant ainsi d’autres pistes pour les stratégies thérapeutiques. Une équipe du SIMOPRO vient d’identifier et de synthétiser des inhibiteurs de l’ACE2 parmi lesquels un tri-peptide phosphinique présentant une spécificité pour cette nouvelle enzyme jamais atteinte précédemment. Ce composé sera un outil puissant pour identifier les substrats physiologiques de l’ACE2 in vivo, et aider à une meilleure compréhension du système de régulation de la pression artérielle chez l’homme.
Modèle d’interaction entre un inhibiteur (en jaune) et le site actif de l’ACE2. La sélectivité et la puissance de l’inhibiteur dépend d’un résidu proline interagissant avec deux résidus du site actif de l’ACE2, Tyr510 et Phe504 (en rose, atome de zinc du site actif).
Mores A, Matziari M, Beau F, Cuniasse P, Yiotakis A, Dive V. (2008). Development of Potent and Selective Phosphinic Peptide Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme 2. J Med Chem 51,2216-2226.