La régulation dopaminergique du complexe mitochondrial II détermine la vulnérabilité des neurones striataux dans la maladie de Huntington.
CEA
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Actualités
Mercredi 09 Avril 2008
CEA
Hum Mol Genet (2008), 17, 1446-1456.
CEA
Le striatum est la cible de plusieurs affections neurologiques aiguës et chroniques comme la maladie de Huntington, et ce pour des raisons mal connues. La dopamine, présente à de fortes concentrations dans le striatum, joue potentiellement un rôle dans la mort cellulaire striatale. Le travail réalisé par des équipes de MIRCen et du SBIGeM, montre que dans des cultures striatales primaires, la dopamine augmente la toxicité d'un fragment N-terminal de la huntingtine mutée (Htt-171-82Q) en inhibant notamment l’expression du complexe mitochondrial II. Inversement, la surexpression de sous-unités du complexe mitochondrial II grâce à des vecteurs lentiviraux abroge cette action de la dopamine. L’analyse pharmacologique effectuée au moyen d’antagonistes montre l’implication des récepteurs dopaminergiques de type D2. Ces résultats indiquent que la dopamine, par un mécanisme D2-dépendant, régule le niveau d'expression et l'activité catalytique du complexe mitochondrial II et agit en synergie avec l’huntingtine mutée pour déclencher la dégénérescence préférentielle du striatum dans la maladie de Huntington.
Microscopie par fluorescence d’une culture de neurones du striatum. Le cytoplasme des neurones ainsi que les prolongements dendritiques présentent une fluorescence verte suite à l’infection par un vecteur lentiviral codant la protéine fluorescente GFP. L’ADN des noyaux des cellules apparaît en bleu.
Benchoua A, Trioulier Y, Diguet E, Malgorn C, Gaillard MC, Dufour N, Elalouf JM, Krajewski S, Hantraye P, Déglon N, Brouillet E. (2008). Dopamine determines the vulnerability of striatal neurons to the N-terminal fragment of mutant huntingtin through the regulation of mitochondrial complex II. Hum Mol Genet. 17, 1446-1456.