Vendredi 12 Septembre 2008
CEA
Optimisation par chimie combinatoire d'une miniprotéine, mime de CD4, et structures co-cristallographiques avec la protéine enveloppe gp120 du VIH-1.
J Mol Biol, (2008), 382, 510-24.
CEA
Une équipe du SIMOPRO présente l'apport de la chimie combinatoire couplée à l'analyse structurale pour l'optimisation d'un mime de CD4, candidat présentant une activité microbicide anti-VIH.
Le principe de transfert de site de liaison par ingénierie de mini-protéines a conduit avec succès au développement d'un mime de CD4 inhibant l'entrée du VIH dans les cellules CD4+. Ce principe consiste à transférer des résidus critiques de liaison d'un ligand pour un récepteur sur des petites plates-formes protéiques stables et permissives aux mutations.
Une approche par chimie combinatoire utilisant une stratégie itérative par déconvolution est reportée dans cet article. Couplée à une analyse structurale reposant sur les complexes cristallographiques, elle a permis l'optimisation de quatre résidus au cœur même de l'interface d'interaction miniCD4-gp120.
Cette étude a représenté une étape importante dans le développement de ce candidat anti-VIH dont les propriétés antivirales vont être testées prochainement dans le modèle animal macaque (en collaboration avec le Service d'ImmunoVirologie de FAR).
Figure
Structures cristallographiques de [Phe23]M47(à gauche et en vert) et CD4M47 (à droite et en cyan) en complexe avec la protéine enveloppe gp120YU2 (en rouge).
Stricher F, Huang CC, Descours A, Duquesnoy S, Combes O, Decker JM, Do Kwon Y, Lusso P, Shaw GM, Vita C, Kwong PD, Martin L. (2008). Combinatorial Optimization of a CD4-Mimetic Miniprotein and Cocrystal Structures with HIV-1 gp120 Envelope Glycoprotein. J Mol Biol, 382, 510-24.