Vendredi 06 Avril 2007
CEA
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Rôle anticancéreux du parthénolide : pourquoi ?
Cancer Research, (2007), 67, 3371-3378
CEA
Par criblage d’une collection de substances naturelles, le centre de criblage pour molécules bio actives (IRTSV, CEA Grenoble), en collaboration avec les laboratoires Pierre Fabre et le groupe de chimie combinatoire et criblage de l’IBITEC-S (CEA Saclay), a trouvé que le parthénolide pourrait constituer une nouvelle drogue anticancéreuse multifonctionnelle prometteuse.
La division d’une cellule et la répartition équitable des chromosomes dans les deux cellules filles dépendent d’un appareillage cellulaire élaboré, le fuseau mitotique. Ce fuseau est essentiellement constitué de fibres tubulaires, les microtubules. Le rôle central joué par les microtubules dans la division cellulaire en a fait la cible de plusieurs agents anticancéreux utilisés en chimiothérapie comme le taxotère ®ou la navelbine®.
La brique de base des microtubules est la tubuline. Celle-ci peut être modifiée de manière cyclique par la suppression puis par la ré-addition de son dernier acide aminé C-terminal, une tyrosine. Des enzymes spécifiques, la tubuline tyrosine ligase (TTL) et la tubuline carboxypeptidase (TCP) réalisent cette modification cyclique, produisant donc deux formes de tubuline, la tubuline tyrosinée et la tubuline détyrosinée. Un travail pionnier de notre équipe[1], confirmé ensuite par d'autres laboratoires[2] , a montré que ce cycle joue un rôle important dans la progression et la gravité des cancers chez l’homme. En effet, au cours de la croissance tumorale, les cellules éliminent la TTL[3] et accumulent de manière anormale la tubuline détyrosinée. Cette accumulation anormale est reliée au mauvais pronostic des cancers[1].
Des approches conduites chez la levure et sur des souris invalidées pour le gène de la TTL ont apporté une explication moléculaire à ce phénomène. Elles ont révélé que l'absence de la tyrosine C-terminale affecte la liaison de protéines particulières (protéines à domaine Cap-Gly), ce qui perturbe le positionnement correct du fuseau mitotique et, de ce fait, favoriserait la progression tumorale[4,5].
Des inhibiteurs de la TCP, en empêchant l'accumulation anormale de tubuline détyrosinée dans les tumeurs pourraient représenter une nouvelle classe d'agents anticancéreux. Cette enzyme n'a jamais pu être purifiée, ce qui représente un handicap pour la recherche d'inhibiteurs spécifiques. L'équipe de L. Lafanechère (iRTSV/CMBA) a mis au point un test cellulaire de l'activité TCP et a utilisé ce test pour rechercher des inhibiteurs par criblage à haut débit d'une collection de près de 25 000 extraits de substances naturelles, en collaboration avec les Laboratoires Pierre Fabre. Ceci a permis de sélectionner deux molécules inhibitrices, de la classe des lactones sesquiterpéniques. En collaboration avec le Groupe de Chimie Combinatoire et Criblage (G3C) de l'iBITEC-S, ces équipes ont ensuite montré qu'un analogue structural de ces lactones, le parthénolide, inhibe efficacement l'activité TCP cellulaire. Le parthénolide est une substance surtout connue pour ses propriétés antimigraineuses, grâce à ses propriétés inhibitrices de la voie NFkappaB. Les chercheurs de cette étude ont montré que l'activité inhibitrice du parthénolide vis-à-vis de la TCP était indépendante de son action sur la voie NFkappaB. Cette nouvelle action du parthénolide pourrait être un début d'explication aux autres propriétés anticancéreuses et anti métastatiques de cette substance, encore mal comprises. Le parthénolide, qui a déjà passé avec succès les essais cliniques de phase I, pourrait donc être une nouvelle drogue anticancéreuse multifonctionnelle prometteuse[6].
Légende : Accumulation de microtubules détyrosinés (en vert) dans des cellules HeLa microinjectées avec un anticorps inhibiteur de la tubuline tyrosine ligase.
Références
1. Mialhe A, Lafanechere L, Treilleux I, Peloux N, Dumontet C, Bremond A, Panh MH, Payan R, Wehland J, Margolis RL, et al.: Tubulin detyrosination is a frequent occurrence in breast cancers of poor prognosis. Cancer Res 2001, 61:5024-5027.
2. Kato C, Miyazaki K, Nakagawa A, Ohira M, Nakamura Y, Ozaki T, Imai T, Nakagawara A: Low expression of human tubulin tyrosine ligase and suppressed tubulin tyrosination/detyrosination cycle are associated with impaired neuronal differentiation in neuroblastomas with poor prognosis. Int J Cancer 2004, 112:365-375.
3. Lafanechere L, Courtay-Cahen C, Kawakami T, Jacrot M, Rudiger M, Wehland J, Job D, Margolis RL: Suppression of tubulin tyrosine ligase during tumor growth. J Cell Sci 1998, 111 ( Pt 2):171-181.
4. Badin-Larcon AC, Boscheron C, Soleilhac JM, Piel M, Mann C, Denarier E, Fourest-Lieuvin A, Lafanechere L, Bornens M, Job D: Suppression of nuclear oscillations in Saccharomyces cerevisiae expressing Glu tubulin. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101:5577-5582.
5. Peris L, Thery M, Faure J, Saoudi Y, Lafanechere L, Chilton JK, Gordon-Weeks P, Galjart N, Bornens M, Wordeman L, et al.: Tubulin tyrosination is a major factor affecting the recruitment of CAP-Gly proteins at microtubule plus ends. J Cell Biol 2006, 174:839-849.
6. Fonrose X, Ausseil F, Soleilhac E, Masson V, David B, Pouny I, Cintrat JC, Rousseau B, Barette C, Massiot G, et al.: Parthenolide inhibits tubulin carboxypeptidase activity. Cancer Res 2007, 67 (7), in press.