Le transport de l’iode dans la thyroïde
- Le transport de l’iode dans la thyroïde
- Le transport de l’iode dans l’algue brune
- Les techniques de chemogénomique
La glande thyroïdienne est essentielle à la production des hormones iodées T3 et T4 chez les mammifères. Elle est constituée de cellules spécialisées (thyrocytes) organisées en follicules. La première étape dans la biosynthèse de T3 et T4 dans le thyrocyte est le transport basolatéral de l’iodure sanguin vers le cytoplasme. Cette étape est réalisée grâce au symporteur Na+/I- (NIS). Le clonage du NIS en 1996 à conduit à d’importantes avancées sur la caractérisation fonctionnelle et mécanistique de cette protéine. Néanmoins, les mécanismes de transport et de régulations post-traductionnelles ne sont pas connus.
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Représentation d’un follicule thyroïdien et d’un thyrocyte. Le follicule est constitué d’une monocouche de cellules spécialisées (thyrocytes) séparant le compartiment sanguin de la colloïde. Le symporteur Na+/I- (NIS) est localisé du coté basolatéral du thyrocyte et permet le passage des iodures vers le cytoplasme. Cette étape est nécessaire à la biosynthèse des hormones thyroïdiennes T3 & T4.
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L’équipe cherche à identifier des petites molécules capables d’interagir avec le transport des iodures dans le thyrocyte. De tels composés représentent de nouveaux outils pour la caractérisation moléculaire de ce processus biologique ("Chemogénétique). Par ailleurs, des inhibiteurs du NIS sont recherchés pour traiter certaines pathologies thyroïdiennes (maladie de Basedow…), mais aussi pour décontaminer la thyroïde après une exposition accidentelle à l’iode radioactif (accident nucléaire). D’autre part, des molécules activant la fonction du NIS permettrait l’utilisation des radiothérapies par l’iode pour le diagnostic et le traitement de cancers non thyroïdiens.
Dans ce cadre, l’équipe a mis au point puis effectué un criblage à haut débit sur une chimiothèque de 17,000 composés. Le test a consisté à mesurer l’incorporation des iodures sur une lignée cellulaire sur-exprimant le NIS humain (hNIS-HEK293). Cette campagne de criblage a permis d’identifier 10 inhibiteurs puissants de l’accumulation des iodures (IC50 = 40 nM à 8 µM). Il a aussi été identifié un composé capable d’augmenter d’un facteur 5 la rétention des iodures dans le thyrocyte (lignée FRTL5).
Résultats de la campagne de criblage pour l’identification de modulateurs du NIS. Chaque composé de la chimiothèque a été testé pour son influence sur le transport des iodures sur une lignées cellulaire sur-exprimant le NIS humain (hNIS-HEK293). Le criblage a été effectué sur la plateforme de criblage à haut-débit du SCBM en plaques 96 puits. Le graphique représente les pourcentages d’inhibition de chaque composé (17,000 molécules testées).
Les composés actifs ont servi de point de départ pour la synthèse d’analogues par chimie combinatoire et synthèse parallèle. L’évaluation de ces dérivés a conduit à l’obtention de molécules plus actives, et a permis d’établir une relation structure-activité détaillée.
L’identification de la protéine cible ainsi que du mécanisme moléculaire par lequel ces composés agissent est en cours. Les résultats de cette étude permettront de mieux comprendre les mécanismes régulation de l’activité du symporteur Na+/I-.