Preuve de concept pour un nouveau type d'agents anti-cancéreux.
De par ses propriétés, la télomérase constitue une cible privilégiée pour le traitement des cancers. Cette enzyme agit sur les extrémités des chromosomes, appelés télomères, dont on suppose depuis plusieurs années qu'ils adoptent des structures particulières, appelées G-quadruplexes. Bien que connues depuis plusieurs années in vitro, la formation de ces structures dans les cellules humaines n'a jamais été formellement caractérisée.
Une première étude a permis de démontrer que ces composés, sélectionnés pour leur affinité vis-à-vis de G-quadruplexes formés in vitro, se lient préférentiellement aux extrémités des chromosomes des cellules humaines normales comme tumorales.
Sur la base de ces résultats, l'étude des effets cellulaires de quatre de ces composés présentant à la fois une forte sélectivité pour les structures G-quadruplexes et une forte capacité d'inhibition de la télomérase dans des tests in vitro, a été menée. Ainsi, les composés testés inhibent la prolifération cellulaire et induisent une mort cellulaire massive par apoptose après quelques jours d'exposition. Cette mort cellulaire est précédée par de multiples altérations du cycle cellulaire (activation des points de contrôle en phase S, augmentation considérable de la durée de la métaphase et altération de la cytokinèse). Ces effets sont directement liés à l'instabilité des télomères dont la maintenance est normalement assurée par la télomérase, ce qui suggère la spécificité du mécanisme d'action des composés.
Ces résultats démontrent donc l'intérêt de cette nouvelle stratégie de recherche d'agents anti-cancéreux pour le traitement de nombreuses tumeurs parmi lesquelles les tumeurs malignes du système nerveux central.
 |
Autoradiographie de chromosomes métaphasiques de cellules traitées par un ligand des G-quadruplexes marqué au tritium. La molécule se fixe préférentiellement au niveau des extrémités des chromosomes : les télomères. |
|
|
© CEA/DSV
|