CEA Direction des sciences du vivant - iRTSV : Lettre 06 de février 2007

Lettre 06 de février 2007



	CK2 : un marqueur diagnostique et pronostique dans les cancers de prostate Le cancer de la prostate est actuellement le plus fréquent des cancers diagnostiqués chez l'homme. Une équipe du laboratoire de Transduction du Signal en collaboration avec le Département d'Hématologie et de Cancérologie du CHU de Grenoble, ont recherché une éventuelle corrélation de l'expression de la protéine-kinase CK2 avec les facteurs pronostiques classiques de cette pathologie. Les résultats obtenus [en savoir plus] montrent que CK2 pourrait constituer un élément décisionnel dans la prise en charge du cancer de la prostate. European Journal of Cancer, 2007, 43(5): 928-934 Contact : Claude Cochet		Catabolisme de la méthionine chez les plantes Dans le but de mieux comprendre les voies de dégradation des acides aminés, une équipe du laboratoire de Physiologie Cellulaire Végétale a entre autre montré que chez la plante modèle Arabidopsis, la voie de dégradation de la méthionine était connectée à celle de la biosynthèse d'un autre acide aminé essentiel, l'isoleucine. [en savoir plus] D'autre part ces travaux suggèrent que la méthionine-γ-lyase qui initie la dégradation de la méthionine, joue un rôle important dans la régulation du métabolisme de cet acide aminé au moment de la germination. PNAS USA, 2006, 103: 15687-15692 Contact : Fabrice Rébellé

	Le parthénolide inhibe la tubuline carboxypeptidase : une explication des propriétés anticancéreuses de cet antimigraineux L'accumulation de formes détyrosinées de tubuline est fréquente dans les cancers humains de mauvais pronostic. Des inhibiteurs de la tubuline carboxypeptidase (TCP), l'enzyme qui catalyse la formation de tubuline détyrosinée pourraient interférer avec le développement tumoral. De tels composés inhibiteurs ont été recherchés par l'équipe de Laurence Lafanechère du centre de Criblage pour Molécules BioActives, en collaboration avec les Laboratoires Pierre Fabre et le Groupe de Chimie Combinatoire et Criblage (G3C) de l'iBITEC-S. Le criblage d'une collection de substances naturelles à l'aide d'un test cellulaire de l'activité TCP a permis d'isoler deux substances apparentées au parthénolide, un inhibiteur de la voie NFκB. Le parthénolide inhibe aussi efficacement la TCP. Il s'agit d'une nouvelle propriété spécifique de ce composé, indépendante de son action sur la voie NFκB, qui expliquerait les propriétés antitumorales connues de cette substance. Le parthénolide, qui a déjà passé avec succès les essais cliniques de phase I, pourrait donc être une nouvelle drogue anticancéreuse multifonctionnelle prometteuse. Cancer Research, 2007, 67(7): 3371-3378 Contact : Laurence Lafanechère

	Régulation rétrograde des canaux capacitifs La protéine Orai formant le pore des canaux capacitifs (canaux calciques de la membrane plasmique), serait associée à Stim1, une protéine du réticulum endo/sarcoplasmique. Celle-ci fonctionne comme un « senseur de calcium » : une diminution de la quantité de calcium dans la lumière du réticulum provoque l’ouverture, via Stim1, des canaux capacitifs. En réalisant des expériences d’imagerie calcique des chercheurs du laboratoire Canaux Calciques Fonctions et Pathologies ont montré, par surexpression de la triadin 95 (une protéine du réticulum modulant le couplage excitation-contraction), le rôle essentiel du réticulum dans le contrôle de l’activité des canaux calciques capacitifs [en savoir plus] et confirmé l’existence d’une régulation rétrograde de ces canaux. Cell Calcium, 2007, 41: 179-185 Contact : Alexandre Bouron		Dynamique du cytosquelette et microscopie à onde évanescente Les filaments d’actine sont des polymères biologiques essentiels à l’intégrité architecturale de la cellule (division, migration cellulaire etc). En utilisant et en adaptant une technique appelée TIRFM (Total Internal Reflection Microscopy) une équipe du laboratoire de Physiologie Cellulaire Végétale a déterminé le mécanisme d’action d’un facteur de nucléation des filaments d’actine (formine AFH1) chez Arabidopsis thaliana. L'équipe a adapté cette technique pour suivre en temps réel dans un système in vitro la polymérisation de filaments d’actine. [en savoir plus] Ce travail fournit un exemple clair de la façon dont TIRFM peut être utilisée pour comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la dynamique de l'actine : formation de réseau parallèle de filaments d’actine - capacité à nucléer de nouveaux filaments d’actine - type de déplacement d'AFH1 après la nucléation - etc). Cell, 2006, 127(4): 653-655 Current Biology, 2006, 16(19): 1924-1930 Current Opinion in Plant Biology, 2006, 9(6): 554-562 Contact : Laurent Blanchoin

	*Une nouvelle méthode in silico* de prédiction de l'efficacité des siRNA** Les petits ARN à interférence (siRNA) exogènes représentent un outil moléculaire puissant pour l'extinction ciblée de l'expression des gènes et largement utilisé pour l'étude fonctionnelle d'un gène ou encore pour l'identification de nouvelles cibles pour les médicaments. Bien que des progrès considérables aient été récemment accomplis dans la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents de la voie à ARN interférence, les règles de conception (appelée également «design») de siRNA potentiellement efficaces demeure insatisfaisantes. Dans le cadre d'un programme soutenu par la Ligue Nationale Contre le Cancer, le laboratoire Biologie, Informatique et Mathématiques en collaboration avec le groupe de bioinformatique de l'école des Mînes Paris a conçu une méthode de prédiction de l'efficacité des siRNA basée sur un modèle linéaire simple permettant de combiner plusieurs niveaux d'information contenus dans la séquence des siRNA. Ce modèle statistique entraîné et testé sur un important jeu de séquences de siRNA publié récemment par Huesken et al. [2005] se révèle plus performant en terme de précision dans la prédiction de l'efficacité potentielle des siRNA tout en offrant l'avantage d'être directement interprétable en terme de descripteurs biologiques. L'analyse du modèle linéaire permet ainsi de détecter et de quantifier l'effet des préférences nucléotidiques connues et nouvelles ; ce modèle révèle également la présence de motifs asymétriques dans les séquences de siRNA fonctionnels qui contiennent une information complémentaire des préférences nucléotidiques à une position donnée. Une mise à disposition de cet outil incluant la recherche de gènes hors-cibles (« off-target ») sous forme d'un service Web est actuellement en cours. BMC Bioinformatics, 2006, 7: 520 Contact : Yves Vandenbrouk

	ATPase de transport des métaux lourds Une équipe du Laboratoire de Biophysique Moléculaire et Cellulaire a déterminé les sites d’interaction du cadmium sur CadA. CadA appartient à une famille de transporteurs appelés ATPases de type P, localisés au niveau des membranes cellulaires et dont certains sont responsables de la résistance au cadmium chez les bactéries. Les résultats ont permis de montrer que les acides aminés de CadA, impliqués dans le transport du cadmium appartiennent à des structures qui traversent la membrane, quatre hélices transmembranaires. [en savoir plus] Ces données ont été obtenues dans le cadre du programme ToxNuc-E. Journal of Biological Chemistry, 2006, 281: 29533–29541 Biochimie, 2006, 88: 1687-1692 Journal of Molecular Biology, 2006, 356: 638-650 Contact : Patrice Catty		Changements structuraux du métallorégulateur Fur et liaison à l’ADN L'équipe « Transports et Régulations Intracellulaires des Métaux » (TRIM) du Laboratoire Chimie et Biolodie des Métaux (LCBM) a obtenu des données récentes sur les propriétés fonctionnelles et structurales du métallorégulateur transcriptionnel global bactérien Fur (Ferric Uptake Regulation) qui est un impliqué dans le contrôle de l'homéostasie du fer et dans la réponse à divers stress (nitrosatif, oxydant, acide…) [en savoir plus]. Ces résultats concernent : 1) l'étude du passage monomère / dimère de Fur d'Escherichia coli en fonction des conditions rédox et du zinc [1, 2], 2) l'étude du mécanisme d'activation par le métal impliquant le repliement d'une hélice [2] et 3) des propriétés de liaison à l'ADN [3]. Ces travaux ont été réalisés, en collaboration avec des équipes de l'Institut de Biologie structurale. [1] Biochemistry, 2007, 46: 1329-1342 [2] Journal of Biological Chemistry, 2006, 281: 21286-95 [3] FEBS Letters, 2005, 579: 5454-60 Contact : Isabelle Michaud-Soret



	Dans le cadre du nouveau cycle des *Séminaires de Prestige* que l'iRTSV vient de mettre en place, Francisco Cruzalegui de l'Institut de Recherche Servier, Division of Cancer Research, donnera un séminaire le mardi 13 mars à 11 h 00, Amphithéâtre Daniel Dautreppe, CEA Grenoble, 17 rue des Martyrs. Affichette Invitation : Isabelle Vilgrain – iRTSV/LAPV U882 Contact : Odile Rossignol pour les avis de RDV



	Publications 2007 de l'iRTSV



	Laboratoire d'Angiogenèse et Physiopathologie Vasculaire (LAPV) Laboratoire de Biochimie et Biophysique des Systèmes Intégrés (LBBSI) Laboratoire des Biopuces (Biopuces) Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux (LCBM) Laboratoire d'Étude de la Dynamique des Protéomes (LEDyP) Laboratoire Biologie, Informatique et Mathématiques (LBIM)		Laboratoire de Physiologie Cellulaire Végétale (LPCV) Laboratoire Transduction du Signal (LTS) Groupe Physiopathologie du Cytosquelette (GPC) Groupe Informatique Pour les Scientifiques du sud-Est (GIPSE) Groupe Plateforme et Moyens Scientifiques et techniques communs (GPMS)



	Séminaires de l'iRTSV Actualité scientifique		Institut de Recherches en Technologies et Sciences pour le Vivant CEA Grenoble 17 rue des Martyrs 38 054 Grenoble cedex 09 Responsable : Marc Fontecave Tel. : 04 38 78 45 01 Fax : 04 38 78 51 55

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