Lettre 09 d'octobre 2007
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 Mieux comprendre les lois d'organisation interne de la cellule.Le laboratoire Biopuces du CEA-Grenoble développe de nouvelles stratégies pour étudier les lois d'organisation interne des cellules. Les chercheurs viennent d'améliorer les techniques actuelles de micro-fabrication de patrons adhésifs pour cellule unique en modifiant la technique actuelle de "microcontact printing" et en développant de nouvelles techniques de greffage aux UV. L'utilisation des UV va permettre de contrôler la géométrie du microenvironnement des cellules sans avoir à entrer en contact avec le substrat. Ceci ouvre donc la porte au design de patrons cellulaire tridimensionnels.  Ces micro-outils peuvent être utilisés pour contrôler la forme et le patron adhésif de cellules individuelles et permettent de mettre à jour les lois qui gouvernent la construction des structures intracellulaires. En collaboration avec l'Institut Curie à Paris et l'Institut Max Plank à Dresde en Allemagne les chercheurs du laboratoire Biopuces ont mis à jour une partie des lois physiques de la division des cellules qu'ils publient dans la revue Nature. En culture, l'orientation des divisions cellulaires semble aléatoire mais c'est en fait la variabilité des situations qui masque les lois d'organisation. Le contrôle précis de la géométrie du microenvironnement cellulaire et la reproductibilité du comportement des cellules dans ces conditions permet à ces lois de se manifester. Les mesures des orientations de milliers de divisions cellulaires leur ont permis de proposer un modèle mécanique de positionnement du fuseau mitotique basé sur l'activation de moteurs moléculaires à la surface de la cellule. Les moteurs, localisés au niveau des points de contact de la cellule avec son micro-environnement, tirent sur les microtubules astraux et orientent le fuseau. Ce mécanisme permet aux cellules d'accorder la position du plan de division avec la géométrie de leur environnement. Les chercheurs montrent également que certaines configurations spatiales du microenvironnement cellulaire induisent des orientations asymétriques du fuseau. Ces résultats pourraient donc avoir des applications intéressantes dans le contrôle des divisions symétriques ou asymétriques des cellules souches in vitro.Lab On Chip, 2007, 7(6): 672-680 |
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Un inhibiteur de la voie de signalisation du TGFß comme traitement de la maladie de Chagas. L'équipe dirigée par le Dr Jean-Jacques Feige au sein du laboratoire d'Angiogenèse et Physiopathologie Vasculaire travaille depuis plusieurs années dans le cadre d'une collaboration franco-brésilienne avec la Fiocruz (Dr. TC de Araújo-Jorge, Rio de Janeiro, Brésil) sur l'implication du TGFß dans la maladie de Chagas. La maladie de Chagas est une pathologie parasitaire causée par le protozoaire flagellé Trypanosoma cruzi qui touche 16 à 18 millions de sud-américains et qui se caractérise par des affections chroniques et des troubles cardiaques dus à une fibrose importante. Ces deux laboratoires ont montré le rôle très important du TGFß dans l'infection parasitaire par T. cruzi ainsi que dans le développement de la maladie de Chagas. Dans le présent travail, les chercheurs montrent qu'un inhibiteur spécifique de l'activité sérine/thréonine kinase du récepteur du TGFß inhibe l'infection des cardiomyocytes par T. cruzi et bloque le cycle parasitaire intracellulaire. Ce travail offre une nouvelle approche thérapeutique de la maladie de Chagas en utilisant des petits inhibiteurs de la voie de la signalisation du TGFß.Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, 2007, 51(8): 2905-2910 |
Le métabolisme des centres fer-soufre comme cible du Cobalt. L’équipe Biocatalyse du laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux recherche les cibles potentielles et les mécanismes moléculaires responsables de la toxicité du cobalt, en utilisant la bactérie Escherichia coli comme modèle. En collaboration avec une équipe de microbiologie bactérienne du CNRS de Marseille (UPR-CNRS 9043) elle a pu montrer que plusieurs protéines à centres fer-soufre sont inactivées in vivo par le cobalt. Les protéines appartenant au système SUF, machinerie de biosynthèse des centres fer-soufre en particulier dans des conditions de stress (stress oxydant ou carence en fer), sont nécessaires pour la tolérance au cobalt. Des études in vitro ont également montré que le cobalt ne réagit pas directement sur les centres fer-soufre déjà assemblés mais qu’il réagit au niveau des centres fer-soufre labiles présents dans les protéines échafaudage (ou scaffold) impliquées dans la biosynthèse des centres fer-soufre.  Ces résultats sont en accord avec l’idée que le cobalt joue un rôle néfaste au niveau de la biosynthèse et/ou réparation des centres fer-soufre en rentrant directement en compétition avec le fer au niveau des sites concernés.Ces résultats qui s’inscrivent dans le programme ToNuc-E illustrent toute l’importance du processus de biogenèse des centres fer-soufre au sein de la cellule. Journal of Biological Chemistry, 2007, 282(42): 30442-30451 |
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Conception rationnelle de peptides inhibiteurs de l'interaction des sous-unités de la Protéine-kinase CK2. Les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans les voies de signalisation qui régulent l'homéostasie cellulaire. Elles constituent un réseau dynamique, l'interactome capable d'intégrer des signaux tant intra qu'extra-cellulaires. Les propriétés structurales et fonctionnelles de ces interactions et leur dérégulation dans de nombreuses pathologies offrent des opportunités pour des interventions thérapeutiques. La protéine-kinase CK2 est un complexe protéique formé de l'association de deux sous-unités catalytique (CK2α) avec deux sous-unités régulatrices (CK2ß). Des études cristallographiques et des techniques d'imagerie de fluorescence ont permis d'établir que la formation de ce complexe dans la cellule est un phénomène dynamique dont l'importance fonctionnelle doit être évaluée. En effet, le déséquilibre dans l'expression des sous-unités de CK2 fréquemment observé dans différentes pathologies cancéreuses souligne la flexibilité de leur interaction. La possibilité d'interférer avec les interactions sur lesquelles repose la formation du complexe CK2 devrait fournir un moyen d'exercer un contrôle unique sur les événements cellulaires majeurs régulés par cette enzyme. Dans cette étude, une équipe du laboratoire de Transduction du Signal, apporte la preuve que l'organisation multimérique de CK2 est reversible in vitro. Par une combinaison d'analyses cristallographiques et de mutagenèse dirigée, les chercheurs ont montré qu'un nombre limité d'acides aminés hydrophobes de CK2ß localisés à l'interface dominent l'affinité et représentent des « hot spots » pour l'interaction.  En particulier, les résidus Tyr188 et Phe190 représentent des éléments structuraux déterminant d'une boucle de CK2ß qui s'engage dans une poche hydrophobe présente sur CK2α (Figure). Ces résultats ont permis de concevoir de façon rationnelle des petits peptides inhibiteurs de l'interaction. Un peptide contraint de 11 acides aminés s'est révélé particulièrement actif pour 1) antagoniser l'association entre les deux sous-unités , 2) dissocier le complexe de CK2 et 3) affecter sa spécificité de substrat. Ce peptide représente le premier antagoniste qui se fixe sur l'interface entre les sous-unités de CK2 en inhibant leur interaction. La conformation de ce peptide sert à présent de support pour la synthèse rationnelle de molécules chimiques capable de bloquer cette interaction.Biochemical Journal, 2007, 408(3): 363-373 |
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Le récepteur ALK1 inhibe la migration des cellules endothéliales de manière Smad-indépendante. Un groupe encadré par le Dr Sabine Bailly au sein du laboratoire d'Angiogenèse et Physiopathologie Vasculaire vient de montrer que les BMP9 et BMP10 sont les ligands physiologiques du récepteur orphelin ALK1. ALK1, activin receptor-like kinase 1, est un des 7 récepteurs de type I de la famille des récepteurs du TGFß. ALK1 est spécifiquement exprimé à la surface des cellules endothéliales. Des mutations d'ALK1 sont responsables d'une pathologie vasculaire rare, la maladie de Rendu-Osler, qui se caractérise par des épistaxis récidivantes, des télangiectasies cutanéo-muqueuses et des malformations artério-veineuses. En absence de ligand spécifique pour ce récepteur, ce groupe a précédemment publié qu'une forme constitutivement active d'ALK1 inhibe la migration et la prolifération des cellules endothéliales ce qui suggérait qu'ALK1 agisse comme un inhibiteur de l'angiogenèse. À la suite de ce travail, ils ont recherché quelles étaient les voies de signalisation impliquées dans cette réponse. Aujourd'hui, ils montrent que cette inhibition est, de façon surprenante, Smad-indépendante et implique les voies de signalisation de Jun kinase et de ERK. Ils confirment également le rôle inhibiteur d'ALK1 dans la migration des cellules endothéliales par une approche de siRNAs. Journal of Cellular Physiology, 2007, 213(2): 484-489 |
Caractérisation biochimique et spectroscopique de la première monooxygénase impliquée dans la modification des ARN de transfert. Une équipe du laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux a caractérisé de façon biochimique et spectroscopique la protéine MiaE de Salmonella tiphymurium.  Il s'agit de l'enzyme impliquée dans la dernière étape de biosynthèse de ms2io6A, un ARNt hypermodifié, en catalysant une hydroxylation très selective du substrat ms2i6A. L'enzyme a été exprimée de façon hétérologue chez Escherichia coli et les études biochimiques et spectroscopiques (UV-visible, RPE, Mössbauer et HYSCORE) ont permis de conclure que l'enzyme MiaE est une métalloenzyme à fer non héminique contenant un centre binucléaire de fer similaire à celui trouvé dans la méthane monooxygénase et absolument essentiel à l'activité enzymatique. Il s'agit de la première monooxygénase impliquée dans la modification post-transcriptionnelle des ARNs de transfert.Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 104: 13295-13300 |
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 Le laboratoire de Biochimie et Biophysique des Systèmes Intégrés a édité un numéro spécial de Biochimie en hommage à la mémoire du Professeur Vignais. (volume 89, issue 9, pages 1089-1168, septembre 2007) « Transport and redox reactions from mitochondria to NADPH oxidase - A tribute to Pierre Vignais » Edited by Gérard Klein.Ce numéro rassemble des contributions d'anciens élèves et collègues du Professeur Vignais. Nathalie Picollet-D'hahan du laboratoire Biopuces à écrit deux chapitres du livre Les Nanosciences. Tome 3. Nanobiotechnologies et Nanobiologie. (Éditeur Belin, 2007. Collection Les Échelles. Sous la direction de M. Lahmani, P. Boisseau & P. Houdy. ISSN 1635-8414)§ « Dynamique et caractérisation électrique du transport » (Chap. 11) : « Canaux ioniques et patch-clamp » § « Les Biopuces à cellules » (Chap.19) : « Puces patch-clamp » Dans son numéro spécial de juin 2007 consacré au PC7, RDTinfo, le magazine de la recherche européenne, mentionne les travaux réalisés dans le laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux concernant la production d’hydrogène électrocatalysée par des complexes de cobalt.Publications 2007 de l'iRTSV |
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| Laboratoire d'Angiogenèse et Physiopathologie Vasculaire (LAPV)Laboratoire de Biochimie et Biophysique des Systèmes Intégrés (LBBSI)Laboratoire des Biopuces (Biopuces)Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux (LCBM)Laboratoire d'Étude de la Dynamique des Protéomes (LEDyP)Laboratoire Biologie, Informatique et Mathématiques (LBIM) |
Laboratoire de Physiologie Cellulaire Végétale (LPCV)Laboratoire Transduction du Signal (LTS)Groupe Physiopathologie du Cytosquelette (GPC)Groupe Informatique Pour les Scientifiques du sud-Est (GIPSE)Groupe Plateforme et Moyens Scientifiques et techniques communs (GPMS) |
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Institut de Recherches en Technologies et Sciences pour le Vivant CEA Grenoble 17 rue des Martyrs 38 054 Grenoble cedex 09 Responsable : Marc Fontecave Tel. : 04 38 78 45 01 Fax : 04 38 78 51 55 |
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