Le syndrome de Williams et Beuren (SWB) est une affection congénitale sporadique. Elle a été décrite pour la première fois en 1961 par le cardiologue néo-zélandais J.C.P Williams. Sa fréquence est estimée à 1 sur 7500 chez les enfants nés ces 25 dernières années. Ce syndrome associe à divers degrés des manifestations psychiatriques, neurosensorielles, rénales et cardio-vasculaires ; il est associé à une délétion d’un fragment du bras court du chromosome 7 (q11-23). Cette délétion entraîne la perte d’un des deux allèles du gène de l’élastine (Eln), protéine présente dans les fibroblastes et les fibres musculaires lisses des vaisseaux. Ces altérations géniques sont à l’origine de malformations vasculaires, telles que la sténose aortique supra-valvulaire (SASV), qui contribuent au syndrome. De plus, une hypertension artérielle est présente à l’âge adulte chez 55% des patients SWB parfois compliquée d’artériopathie. Un suivi médical régulier est indispensable en raison du risque élevé de développer une cardiopathie ou une hypertension artérielle. La seule stratégie thérapeutique disponible à ce jour est de nature chirurgicale : aortoplastie, endarterectomie, etc Si elle n’est pas corrigée, la SASV, créant un obstacle à l’éjection du sang du ventricule gauche, conduit à une élévation de la pression intracardiaque et à une hypertrophie myocardique, qui peuvent aboutir à une défaillance cardiaque et au décès du patient. De plus la sténose des artères coronaires et cérébrales augmente fortement le risque d’infarctus du myocarde et cérébral. Cependant, les traitements chirurgicaux pour corriger les malformations vasculaires sont invasifs et présentent un taux de complication non négligeable.
La pathogenèse du SWB est directement liée au défaut quantitatif de synthèse d’élastine, résultant du fait que seul un des deux allèles du gène de l’élastine reste fonctionnel. Ceci est à l’origine des malformations vasculaires qui à l’origine des complications vasculaires et à l’hypertension artérielle chez les enfants WB. L’étude de souris hémizygotes ou homozygotes pour le gène de l’élastine (Eln+/- ou Eln-/-), modèles de la pathologie cardio-vasculaire humaine, a montré qu’un déficit de production d’élastine par les cellules musculaires lisses vasculaires induit des désorganisations importantes des tissus extensibles, de même qu’une altération de la fonction de ces cellules. Les souris homozygotes pour le gène de l’élastine (Eln-/) meurent 2-3 jours après la naissance, alors que les souris hémizygotes pour l’élastine (Eln+/-) survivent jusqu’à un âge avancé.
Figure 1 : Caractérisation de l’impact du déficit en élastine sur la paroi vasculaire chez l’Homme.
Angiogramme d’un patient de 4 ans atteint de SASV. Noter le rétrécissement important de l’aorte ascendante. Les flèches noires indiquent les sténoses des artères coronaires gauche et droite de part et d’autre de la racine aortique. Stamm et al., Eur. J. Cardiothorac Surg, 2001, 19: 195-202.
En parallèle, les chercheurs de l’unité U882 de l’iRTSV ont montré que, chez les souris adultes et âgées (6 et 24 mois) Eln+/-, la restriction à un seul allèle fonctionnel du gène de l’élastine conduit, comme chez l’humain, à un remodelage de la paroi artérielle, incluant un contenu en élastine plus faible, une diminution du rapport élastine/collagène, des lames élastiques en plus grand nombre mais plus fines, une distensibilité plus faible et une hypertension compensatrice corrélée à une hypertrophie cardiaque. Une hypothèse thérapeutique alternative à la chirurgie est donc qu’une restauration de la production d’une quantité suffisante d’élastine peut prévenir ou freiner le développement de malformations ou restaurer une architecture artérielle normale et améliorer la tension artérielle. L’objectif de ces chercheurs est de mettre au point, sur les souris-modèles qu’ils ont développé, un traitement pharmacologique pour les patients présentant des malformations artérielles sténotiques observées dans la SASV ou le SWB. Pour cela, les chercheurs ont considéré certains résultats antérieurs d’autres équipes qui avaient montré que le minoxidil, un ouvreur des canaux potassiques dépendant de l’ATP (KATP) vasodilatateur utilisé en clinique pour ses propriétés anti-hypertensives), est capable de stimuler fortement la production d’élastine par les CMLV, aussi bien in vitro qu’in vivo. La stimulation précoce des CMLV Eln+/- par le minoxidil pourrait augmenter l’expression du seul allèle fonctionnel restant du gène de l’élastine, jusqu’à un niveau équivalent à celui des cellules possédant les deux allèles fonctionnels, diminuant ou annulant avant qu’ils n’apparaissent les effets du défaut génétique sur la structure et la fonction des artères. Les effets secondaires du minoxidil (vasodilatation et hypertrichose) sont bien connus et semblent très tolérables en contre-partie des bénéfices potentiels attendus.
Figure 2 : Caractérisation de l’impact du déficit en élastine sur la paroi vasculaire chez la souris.
Sections transversales de l’aorte ascendante examinées 2,5 jours après la naissance. Par apport aux animaux de type sauvage (g, +/+) les souris déficientes en élastine présentent une accumulation progressive de cellules dans la paroi artérielle d’embryons Eln-/- et un rétrécissement important de la lumière du vaisseau (h, -/-). Li et al., Nature, 1998, 393: 276-280.
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> CONTACTS : Gille faury
Philippe Huber Laboratoire Angiogenèse et Physiopathologie Vasculaire (iRTSV/LAPV U882) |
- Eronen M, Peippo M, Hiippala A, Raatikka M, Arvio M, Johansson R and Kähkönen M. Cardiovascular manifestations in 75 patients with Williams syndrome. Journal of Medical Genetics, 2002, 39(8): 554-558
- Ewart AK, Morris CA, Atkinson D, Jin W, Sternes K, Spallone P, Stock AD, Leppert M and Keating MT. Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams syndrome. Nature Genetics, 1993, 5(1): 11-16
- Li DY, Brooke B, Davis EC, Mecham RP, Sorensen LK, Boak BB, Eichwald E and Keating MT. Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis. Nature, 1998, 393(6682):276-280
- Li DY, Faury G, Taylor DG, Davis EC, Boyle WA, Mecham RP, Stenzel P, Boak B and Keating MT. Novel arterial pathology in mice and humans hemizygous for elastin. The Journal of Clinical Investigation, 1998, 102(10):1783-1787
- Faury G, Pezet M, Knutsen RH, Boyle WA, Heximer SP, McLean SE, Minkes RK, Blumer KJ, Kovacs A, Kelly DP, Li DY, Starcher B and Mecham RP. Developmental adaptation of the mouse cardiovascular system to elastin haploinsufficiency. The Journal of Clinical Investigation, 2003, 112(9):1419-1428
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