Les tumeurs cérébrales constituent une entité dont la localisation particulière est source de difficultés thérapeutiques qui tiennent au caractère invasif de ces tumeurs lors du diagnostic et aux problèmes de classification qui rendent difficiles des thérapeutiques bien codifiées. Les thérapies anticancéreuses traditionnelles s’avèrent aussi souvent inefficaces. Il apparaît capital, pour progresser dans le diagnostic et le traitement des gliomes (glioblastomes, oligodendrogliomes), de déterminer l’origine cellulaire exacte des différentes tumeurs et de mieux comprendre les altérations cellulaires responsables de leur développement. La validation d’un modèle animal, proche de la pathologie humaine, est indispensable pour répondre à ces questions et pour tester de nouvelles approches thérapeutiques précliniques pour un transfert vers la recherche clinique. Conscient de ces impératifs, le laboratoire de Transduction du Signal a développé un modèle de gliomes chimio-induits chez le rat proche des pathologies humaines.
L’éthyle-nitrosourée (ENU) est un agent alkylant et mutagène des cellules souches embryonnaires et des cellules germinales utilisées pour des études génomiques fonctionnelles chez la souris [1 - 2]. L’injection intra placentaire d’ENU chez la mère en gestation induit principalement des tumeurs cérébrales de type oligodendroglial (60 %) chez les ratons à l’âge adulte. Les autres gliomes chimio-induits sont apparentés à des glioblastomes (30%) ou des épendymomes (rares). La détection et le suivi in vivo des tumeurs chimio-induites sont réalisés par IRM (Figure). L’IRM permet de détecter la présence de tumeurs très précoces dès l’âge de trois mois et de réaliser un suivi longitudinal du développement des tumeurs.
Ce modèle a permis aux chercheurs du laboratoire de Transduction du Signal d’étayer l’hypothèse d’une implication de cellules souches à l’origine des glioblastomes, et de suggérer une origine différente pour les oligodendrogliomes [3]. Ce modèle a également permis à ces chercheurs d’identifier un nouveau marqueur des cellules souches cancéreuses au sein des glioblastomes humains et de rats, la protéine IQGAP1 [3]. Les caractérisations immuno-cytochimiques des cellules tumorales dans les oligodendrogliomes suggèrent fortement une filiation possible des tumeurs avec les cellules progénitrices oligodendrogliales.
Ce modèle de gliome chimio-induit chez le rat est actuellement utilisé pour finaliser une approche préclinique de l’usage des rayonnements Synchrotron combinant chimiothérapie et radiothérapie (Contrat INCA PL114, Collaboration avec l’Unité Inserm U836-Équipe 6) dans le but de cibler la thérapie exclusivement sur les cellules tumorales.
Imagerie par résonance magnétique et analyses histologique correspondantes de tumeurs de cerveau de rat.
Des rats ont été traités en présence d’ENU durant la période post-natale de 6 ou 11 mois. L’IRM est ensuite utilisée afin de détecter la présence de tumeurs cérébrales (images noir et blanc A, B). Les tumeurs sont ensuite caractérisées d’un point de vue histologique (panneaux de droite en couleur) après 6 mois (Ligne A) ou 11 mois (Ligne B). Les tumeurs de type glioblastome (GBM) sont hétérogènes et caractérisées par l’accumulation périvasculaire de cellules souches cancéreuses exprimant les marqueurs de cellules souches nestin et IQGAP1. Les oligodendrogluiomes (OLIGO) se caractérisent eux par une cellularité homogène et l’espression des marqueurs NG2 et Olig2.
