Projet de recherche
 Les protéases d'ubiquitine dans la régulation des voies NF-ΚB et de la réponse immunitaire innée |
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La liaison chimique réversible de monomères ou de polymères d'ubiquitine sur des lysines de protéines cibles est un mécanisme essentiel de régulation de l'activité ou de la stabilité des protéines chez les eucaryotes. Le rôle et les cibles de très nombreuses ubiquitine ligases ont été décrits dans la régulation du cycle cellulaire, de la transduction du signal ou de la réponse à des stress génotoxiques. A contrario, la plupart des déubiquitinases (DUB) n'ont ni fonction ni cible connue à ce jour. Or, les DUBs sont impliquées dans diverses pathologies inflammatoires, cancéreuses ou de dégénérescence neuronale. Les effets pléïotropiques de ces enzymes qui possèdent plusieurs substrats, rendent nécessaire l'analyse de leurs fonctions cellulaires et développementales à l'échelle de l'organisme. L'équipe cherche à répondre à ce double objectif par des études prospectives chez la drosophile qui sont ensuite transposées sur des modèles de cellules humaines en culture.
Chez les mammifères, la signalisation dépendante des facteurs de transcription NF-ΚB constitue un des exemples les mieux connus du rôle de l'ubiquitination dans la transduction du signal. Ces voies sont impliquées dans la réponse immunitaire innée, l'inflammation et l'oncogenèse. Trois DUBs (Cézanne, CylD et A20) ont été identifiées comme régulateur négatif de la voie du récepteur au TNFα (TNFR) ciblant différents intermédiaires cytoplasmiques (protéines adaptatrices, kinases, ou inhibiteurs I-ΚB). Or, l'ubiquitination intervient à tous les niveaux de la voie, depuis les récepteurs membranaires, jusqu'aux protéines chromatiniennes, suggérant que d'autres DUBs participent à la régulation de ces voies. L'équipe a constitué une banque d'ARN double brins (dsRNA) ciblant les 21 USPs de drosophile qui a été criblée pour rechercher de nouveaux régulateurs des voies TOLL et IMD, impliquées dans la réponse immunitaire innée, et qui sont respectivement similaires aux voies des récepteurs TOLL-like (TLR) et du TNFR. Ce crible a identifié trois protéases d'ubiquitine impliquées dans la répression des voies TOLL et IMD, dont Drosophila USP36 (Thevenon et al., 2009). Leurs fonctions et celles de leurs orthologues humains n'ont encore été décrites que très partiellement dans la littérature. L'équipe cherche à déterminer leur activité moléculaire, biochimique et cellulaire dans la transduction du signal, la réponse immunitaire innée, l'inflammation et la croissance cellulaire. |
| Les protéines TM9SF dans le contrôle de la localisation de récepteur de l'immunité innée |
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L'activation de voies de signalisation de la réponse immunitaire innée dépend de la reconnaissance de motifs microbiens par les récepteurs de l'immunité innée qui peuvent être secrétés, exprimés à la surface des cellules de l'immunité, ou encore présents dans le cytoplasme cellulaire. Ces récepteurs permettent la reconnaissance des pathogènes, leur internalisation et l'activation de voies de signalisation de la réponse immunitaire innée, en particulier des voies d'activation des facteurs NF-ΚB. L'équipe a démontré le rôle d'une protéine à neuf segments transmembranaires (TM9SF4) dans l'internalisation de particules bactériennes et la résistance des mouches aux infections. Cette protéine appartient à la famille des nonaspanines, conservée dans le monde vivant, qui comprend 3 membres chez la drosophile (TM9SF2, TM9SF3, and TM9SF4) et 4 chez l'Homme (TM9SF1-4). L'équipe analyse la fonction de cette famille de protéines dans l'immunité innée par des approches génétiques chez la drosophile (Bergeret et al., 2008).
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| Thèses soutenues |
| Élodie Engel. Identification des « Ubiquitin Specific Proteases » impliquées dans la régulation des voies de l'immunité chez la drosophile. [Résumé] [Thèse en ligne] Jackie Perrin. Virulence bactérienne et défenses de l’hôte : contribution des cellules phagocytaires dans l’immunité innée chez la drosophile. [Résumé] Amélie Avet-Rochex. Rôle de l'exoenzyme S de Pseudomonas aeruginosa dans la virulence bactérienne : Étude fonctionnelle du domaine GAP et de ses cibles sur la réponse immunitaire chez Drosophila melanogaster. [Résumé] [Thèse en ligne] Karine Raymond. Implication de la protéine RotunRacGAP de drosophile dans la signalisation cellulaire dépendante des protéines Rac et Cdc42 et recherche de ses partenaires génétiques. [Résumé] |
| Publications |
| Fais S and Fauvarque MO TM9 and cannibalism: How to learn more about cancer by studying amoebae and invertebrates. Trends in Molecular Medicine, 2012, 18(1): 4-5 Fauvarque MO and Williams MJ Drosophila cellular immunity: A story of migration and adhesion. Journal of Cell Science, 2011, 124(Pt 9): 1373-1382 Gilquin B, Taillebourg E, Cherradi N, Hubstenberger A, Gay O, Merle N, Assard N, Fauvarque MO, Tomohiro S, Kuge O and Baudier J The AAA+ ATPase ATAD3A controls mitochondrial dynamics at the interface of the inner and outer membrane. Molecular and Cellular Biology, 2010, 30(8): 1984-1996 Thevenon D, Engel E, Avet-Rochex A, Gottar M, Bergeret E, Tricoire H, Benaud C, Baudier J, Taillebourg E and Fauvarque MO The Drosophila ubiquitin-specific protease dUSP36/Scny targets IMD to prevent constitutive immune signaling. Cell Host and Microbe, 2009, 6(4): 309-320 Alibaud L, Kohler T, Coudray A, Prigent-Combaret C, Bergeret E, Perrin J, Benghezal M, Reimmann C, Gauthier Y, van Delden C, Attree I, Fauvarque MO and Cosson P Pseudomonas aeruginosa virulence genes identified in a Dictyostelium host model. Cellular Microbiology, 2008, 10(3): 729-740 Bergeret E, Perrin J, Williams M, Grunwald D, Engel E, Thevenon D, Taillebourg E, Bruckert F, Cosson P and Fauvarque MO TM9SF4 is required for Drosophila cellular immunity via cell adhesion and phagocytosis. Journal of Cell Science, 2008, 121(Pt 20): 3325-3334 Engel E, Thevenon D, Taillebourg E and Fauvarque MO Regulation of NF κ B paths in ubiquitin specific proteases. Bulletin du Cancer, 2008, 95: S31-S31 Avet-Rochex A, Perrin J, Bergeret E and Fauvarque MO Rac2 is a major actor of Drosophila resistance to Pseudomonas aeruginosa acting in phagocytic cells. Genes to Cells, 2007, 12: 1193-204 Anselme C, Vallier A, Balmand S, Fauvarque MO and Heddi A Host PGRP gene expression and bacterial release in endosymbiosis of the weevil Sitophilus zeamais. Applied and Environmental Microbiology, 2006, 72(10): 6766-6772 Benghezal M, Fauvarque MO, Tournebize R, Froquet R, Marchetti A, Bergeret E, Lardy B, Klein G, Sansonetti P, Charette SJ and Cosson P Specific host genes required for the killing of Klebsiella bacteria by phagocytes. Cellular Microbiology, 2006, 8(1): 139-148 Avet-Rochex A, Bergeret E, Attree I, Meister M and Fauvarque MO Suppression of Drosophila cellular immunity by directed expression of the ExoS toxin GAP domain of Pseudomonas aeruginosa. Cellular Microbiology, 2005, 7: 799-810 Raymond K, Bergeret E, Avet-Rochex A, Griffin-Shea R and Fauvarque MO A screen for modifiers of RacGAP(84C) gain-of-function in the Drosophila eye revealed the LIM kinase Cdi/TESK1 as a downstream effector of Rac1 during spermatogenesis. Journal of Cell Science, 2004, 117(13): 2777-2789 Fauvarque MO, Bergeret E, Chabert J, Dacheux D, Satre M and Attree I Role and activation of type III secretion system genes in Pseudomonas aeruginosa-induced Drosophila killing. Microbial Pathogenesis, 2002, 32(6): 287-295 Raymond K, Bergeret E, Dagher MC, Breton R, Griffin-Shea R and Fauvarque MO The Rac GTPase-activating protein RotundRacGAP interferes with Drac1 and Dcdc42 signalling in Drosophila melanogaster. Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(38):35909-16 |