Équipe Angio
Angiogenèse physiologique et tumorale
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| Membres de l'équipe |
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| Introduction |
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Notre thématique de recherche est centrée sur l'étude de l'angiogenèse physiologique et tumorale, avec un focus plus marqué sur les glandes endocrines (cortex surrénal et placenta).
 L'angiogenèse est un processus cellulaire complexe conduisant à la formation d'un nouveau réseau microvasculaire à partir d'un réseau pré-existant (Figure). Elle est contrôlée par un équilibre subtil de signaux autocrines et paracrines médiés par des facteurs angiogènes et des facteurs angiostatiques. Une angiogenèse active est observée dans de nombreux cancers, contribuant de façon importante à la progression tumorale (Folkman J, 2002). Le développement d'inhibiteurs de l'angiogenèse tumorale, qui fait l'objet d'intenses recherches dans le monde académique et l'industrie pharmaceutique, a conduit à la mise sur le marché des premières thérapies ciblées anti-angiogéniques en 2004 (Ferrara et al., 2004). |
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| Activités de recherche |
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Nous focalisons nos recherches sur deux facteurs majeurs de l'angiogenèse, le VEGF (vascular endothelial growth factor) et l'EG-VEGF (endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor). Nous cherchons à la fois à comprendre les mécanismes de contrôle de l'angiogenèse physiologique et à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l'inhibition de l'angiogenèse. Nous cherchons également à mieux comprendre les mécanismes de la tumorigenèse corticosurrénalienne.
Nos observations majeures et nos projets portent sur les domaines de recherche suivants : |
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  Le rôle d'EG-VEGF dans la vascularisation placentaire et les pathologies de la grossesse d'origine vasculaire (toxémie gravidique/pré-éclampsie) |
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• Nous avons établi que, chez la souris et chez la femme, l'expression placentaire d'EG-VEGF croît pendant le premier tiers de la grossesse puis décroît de façon concomitante à l'établissement de la jonction vasculaire foeto-placentaire (Hoffmann et al., 2006, 2007).
• Nous avons montré que, parallèlement à son action directe sur les cellules endothéliales des vaisseaux placentaires, EG-VEGF possède des récepteurs spécifiques sur les cytotrophoblastes villeux et extravilleux et inhibe fortement les fonctions migratoires et invasives des cytotrophoblastes extravilleux (Figure 2). .jpg) •Figure 2. Un traitement des villosités placentaires par EG-VEGF inhibe l’invasion des trophoblastes dans la matrice extracellulaire environnante. • EG-VEGF est détectable dans le sérum des femmes enceintes (250 pg/ml à la fin du premier trimestre) et ses niveaux demeurent anormalement élevés au deuxième trimestre dans le sérum des patientes développant une toxémie gravidique (Hoffmann et al., 2009). Nous initions actuellement un essai clinique (Inserm-DHOS) avec le CIC du CHU de Grenoble pour évaluer si EG-VEGF sérique peut représenter un marqueur pronostique précoce de la toxémie gravidique. Lire également cet article. • Nous développons actuellement un modèle murin de pré-éclampsie basé sur une expression anormale d'EG-VEGF reproduisant les observations cliniques. |
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| La régulation de la stabilité de l'ARNm du VEGF par les protéines de la famille TTP et le développement de thérapies anti-angiogènes utilisant cette propriété |
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• Nous avons démontré que la liaison de la protéine HuR sur l'extrémité 3'-non traduite de l'ARNm du VEGF stabilise l'ARNm alors que la liaison de la protéine TIS11b sur une séquence AU-riche du même 3'-UTR favorise sa déstabilisation (Ciais et al., 2004 ; Cherradi et al., 2006).
• Nous avons développé une protéine de fusion TIS11b-polyarginine perméante aux membranes plasmiques et démontré que son injection dans des tumeurs sous-cutanées pré-établies inhibe leur vascularisation, leur croissance et leur expression du VEGF et de diverses autres cytokines angiogènes, faisant ainsi la preuve de concept d'une nouvelle voie thérapeutique anti-angiogène (Planel et al., 2010). Lire également cet article. Cette stratégie de thérapie multi-cibles est en cours d'optimisation et de validation sur plusieurs modèles tumoraux différents (Figure 3). .jpg) Figure 3. Les souris traitées par R9-TIS11b développent des tumeurs LLC sous-cutanées plus petites que les souris contrôle (imagerie non-invasive de bioluminescence). • Nous poursuivons la caractérisation des mécanismes par lesquels les protéines de la famille tristétraproline (TTP) contribuent, via leur liaison aux elements AU-riches des extrémités 3'-non traduites des ARNms, à la degradation des ARNms à demi-vie courte : participation des micro-ARNs à ce processus, régulation par phosphorylation de l'activité des TTPs, dérégulation de l'expression de ces composants dans les tumeurs corticosurrénaliennes (collaboration avec le réseau clinique national COMETE et européen ENS@T). |
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| Le criblage de la chimiothèque académique du Département de Chimie Moléculaire de l'UJF nous a permis d'identifier des composés doués d'activité anti-angiogène que nous avons récemment brevetés |
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• Nous poursuivons le développement de ces molécules en les optimisant au plan chimique et en caractérisant leur mécanisme d'action et leur spectre d'action antitumorale au plan biologique (Figure 4).
.jpg) Figure 4. Test de blessure d’une monocouche de cellules endothéliales fluorescentes utilisé pour le criblage de molécules anti-angiogéniques. En haut : images de fluorescence. En bas : numérisation pour quantification. |
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| La carcinogenèse corticosurrénalienne a été étudiée d'un point de vue mécanistique |
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• À l'aide d'un modèle original de greffe cellulaire sub-rénale chez la souris immunodéficiente, nous avons démontré que l'expression ectopique d'un seul récepteur couplé aux protéines G (LH-R ou GIP-R) dans les cellules endocrines du cortex surrénal est un événement génétique suffisant pour induire une hyperplasie avec syndrome de Cushing associé (Mazzuco at al., 2006a, 2006b) (Figure 5).
.jpg) Figure 5. Cellules corticosurrénaliennes bovines (masse blanchâtre) greffées sous la capsule rénale de souris.Lire également cet article. |
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• A l'aide du même modèle, nous avons observé que l'expression de l'oncogène RasG12V conduit à la formation d'un adénome corticosurrénalien alors que la co-expression d'une forme dominant-négative de p53 (p53DD) permet la progression tumorale vers un carcinome métastatique. • Disposant de ce modèle animal de tumorigenèse corticosurrénalienne nous aborderons la question de l'importance de l'ordre d'acquisition de ces modifications et de la réversibilité de la transformation tumorale quand ces gènes sont allumés puis éteints. Par ailleurs, plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant l'angiogenèse ou diverses voies de signalisation cellulaire vont pouvoir être testées sur ce modèle et servir de base au développement d'essais cliniques pour ces tumeurs humaines de très mauvais pronostic. |
