| Peggy Charbonnier, technicienne supérieure CEA Martine Cuillel, chercheur Inserm Elisabeth Mintz, chercheur CEA |
 Thématique de recherche |
|
Chez l'homme, le foie est l'organe responsable de l'élimination du cuivre en excès dans l'organisme. Le Cu(I) entre dans les hépatocytes où il est pris en charge par l'ATPase-Cu(I) dite ATPase de Wilson qui excrète le Cu(I) vers le canalicule biliaire. La maladie de Wilson est due à un défaut dans le gène ATP7B de l'ATPase du même nom. Il en résulte une intoxication du malade par le Cu(I) qui s'accumule dans le foie et, en absence de diagnostic, une issue fatale. Les traitements actuels visent essentiellement à diminuer l'absorption du cuivre contenu dans les aliments, mais ils peinent à mobiliser le cuivre stocké dans le foie. Notre intérêt pour les protéines spécifiques du Cu(I) et leur site à Cu(I), nous a amenés à collaborer avec une équipe de chimistes pour développer une molécule capable de chélater le Cu(I) dans les hépatocytes. Pascale Delangle et son équipe, en collaboration avec le DCM (UJF) ont conçu une molécule visant spécifiquement les hépatocytes pour y chélater le Cu(I) (Figure). Nous avons montré tout récemment que cette molécule, non seulement entre dans des hépatocytes en culture, mais encore y diminue effectivement la concentration de Cu(I) [Pujol et al., 2010].
 Les cellules WIF-B9 en culture s'assemblent pour former un épithélium complexe qui ressemble à l'organisation des hépatocytes dans le foie. Les cellules s'associent autour d'un espace qui mime le canalicule biliaire (cb). Le chélateur, marqué par un fluorophore rouge, pénètre rapidement dans les cellules et se concentre dans l'espace cb. |
| Techniques |
|
Biologie moléculaire - culture cellulaire - biochimie - spectroscopies d'absorption, fluorescence, immunofluorescence - PCR quantitative.
|
| Publications |
| Pujol AM, Cuillel M, Jullien AS, Lebrun C, Cassio D, Mintz E, Gateau C and Delangle P A sulfur tripod glycoconjugate that releases a high-affinity copper chelator in hepatocytes. Angewandte Chemie International Edition, 2012, 51(30): 7445-7448 Delangle P and Mintz E Chelation therapy in Wilson's disease: From D-Penicillamine to the design of selective bioinspired intracellular Cu(I) chelators. Dalton Transactions, 2012, 41(21): 6359-6370 Pujol AM, Cuillel M, Renaudet O, Lebrun C, Charbonnier P, Cassio D, Gateau C, Dumy P, Mintz E and Delangle P Hepatocyte targeting and intracellular copper chelation by a thiol-containing glycocyclopeptid. Journal of the American Chemical Society, 2011, 133(2): 286-296 |
| Revues et chapitres d'ouvrages |
|
Frelon S, Carriere M, Floriani M, Delangle P and Mintz E
Comportement des espèces chimiques dans la biosphère : spéciation, biodisponibilité, transferts. Spéciation et Biodisponibilité, "Spéciation et chélation dans le vivant" in Toxicologie Nucléaire Environnementale et Humaine, 2009, Lavoisier pp 27-46 |