Une polyglutamylation de la tubuline équilibrée pour la survie neuronale
La tubuline est un constituant principal des microtubules, lesquels organisent l’espace intracellulaire et permettent par exemple les transports sur de longues distances dans les cellules nerveuses. Des défauts de fonctionnement des microtubules ont été mis en évidence dans plusieurs maladies neurologiques, neurodégénératives et psychiatriques.
Une fois leur synthèse réalisée au sein de la cellule, les protéines subissent des modifications dites post-traductionnelles. L'une d'entre elles, la polyglutamylation correspond à l’addition de chaînes latérales d’acides glutamiques à ces protéines. Elle est contrôlée par deux types d’enzymes : les polyglutamylases, qui génèrent la modification, et les déglutamylases qui l’enlèvent. La polyglutamylation touche en particulier la tubuline et on ne sait cependant pas si des défauts de modification de la tubuline tels que la polyglutamylation sont liées à de telles pathologies.
La famille des déglutamylases, qui comporte quatre membres chez les mammifères, vient d’être découverte par le travail conjoint de chercheurs de notre équipe avec ceux de l’équipe de Carsten Janke du Centre de Recherche de Biochimie Macromoléculaire à Montpellier. Nous sommes parvenus à décrypter le fonctionnement de ces enzymes capables de réduire les chaînes latérales de glutamate et peuvent, sur certaines protéines, agir également sur la chaîne principale.
La survie neuronale est liée au contrôle accru de la polyglutamylation par des glutamylases et déglutamylases. La cellule de Purkinje ci-dessus a été sauvée de la dégénérescence dans le cervelet d’une souris déficiente en déglutamylase, grâce au blocage de l’expression d’une polyglutamylase (Photo Jean-Christophe Deloulme, Plate-forme de Microscopie confocale, Grenoble Institut des Neurosciences)
© C. Janke
En outre, en étudiant une souris déficiente pour une des déglutamylases, nous avons montré qu’une fine régulation du niveau de glutamylation de la tubuline est essentielle à la survie neuronale. Dans ce modèle murin, le taux de glutamylation augmente anormalement dans certaines parties du cerveau comme le cervelet, induisant une mort cellulaire par dégénérescence et rendant la souris ataxique, puis aveugle. De manière spectaculaire, nous avons réussi à ralentir la neurodégénérescence chez cette souris. Pour cela, nous avons réussi à contrecarrer l’excès de glutamylation généré par la déficience génétique en déglutamylase en bloquant la polyglutamylase qui additionne le glutamate sur la tubuline dans le cervelet. Nous avons ainsi observé une survie de cellules du cervelet chez la souris mutante et une temporisation des défauts moteurs ataxiques qui traduisent le ralentissement de la neurodégénérescence.
Ces travaux sont la première démonstration directe du rôle crucial de la polyglutamylation de la tubuline dans la survie neuronale et améliorent ainsi la compréhension de nombreuses maladies neurodégénératives. Ils établissent un lien entre intégrité de la tubuline (des microtubules) et mécanismes de dégénérescence ou de survie. Comprendre comment une hyperglutamylation de la tubuline dans les neurones conduit à leur mort reste cependant une question ouverte.
RÉFÉRENCE
Rogowski K, van Dijk J, Magiera MM, Bosc C, Deloulme JC, Bosson A, Peris L, Gold ND, Lacroix B, Grau MB, Bec N, Larroque C, Desagher S, Holzer M, Andrieux A, Moutin MJ and Janke C
A family of protein deglutamylating enzymes associated with neurodegeneration.
Cell, 2010, 143(4): 564-578
Une fois leur synthèse réalisée au sein de la cellule, les protéines subissent des modifications dites post-traductionnelles. L'une d'entre elles, la polyglutamylation correspond à l’addition de chaînes latérales d’acides glutamiques à ces protéines. Elle est contrôlée par deux types d’enzymes : les polyglutamylases, qui génèrent la modification, et les déglutamylases qui l’enlèvent. La polyglutamylation touche en particulier la tubuline et on ne sait cependant pas si des défauts de modification de la tubuline tels que la polyglutamylation sont liées à de telles pathologies.
La famille des déglutamylases, qui comporte quatre membres chez les mammifères, vient d’être découverte par le travail conjoint de chercheurs de notre équipe avec ceux de l’équipe de Carsten Janke du Centre de Recherche de Biochimie Macromoléculaire à Montpellier. Nous sommes parvenus à décrypter le fonctionnement de ces enzymes capables de réduire les chaînes latérales de glutamate et peuvent, sur certaines protéines, agir également sur la chaîne principale.
La survie neuronale est liée au contrôle accru de la polyglutamylation par des glutamylases et déglutamylases. La cellule de Purkinje ci-dessus a été sauvée de la dégénérescence dans le cervelet d’une souris déficiente en déglutamylase, grâce au blocage de l’expression d’une polyglutamylase (Photo Jean-Christophe Deloulme, Plate-forme de Microscopie confocale, Grenoble Institut des Neurosciences)
© C. Janke
En outre, en étudiant une souris déficiente pour une des déglutamylases, nous avons montré qu’une fine régulation du niveau de glutamylation de la tubuline est essentielle à la survie neuronale. Dans ce modèle murin, le taux de glutamylation augmente anormalement dans certaines parties du cerveau comme le cervelet, induisant une mort cellulaire par dégénérescence et rendant la souris ataxique, puis aveugle. De manière spectaculaire, nous avons réussi à ralentir la neurodégénérescence chez cette souris. Pour cela, nous avons réussi à contrecarrer l’excès de glutamylation généré par la déficience génétique en déglutamylase en bloquant la polyglutamylase qui additionne le glutamate sur la tubuline dans le cervelet. Nous avons ainsi observé une survie de cellules du cervelet chez la souris mutante et une temporisation des défauts moteurs ataxiques qui traduisent le ralentissement de la neurodégénérescence.
Ces travaux sont la première démonstration directe du rôle crucial de la polyglutamylation de la tubuline dans la survie neuronale et améliorent ainsi la compréhension de nombreuses maladies neurodégénératives. Ils établissent un lien entre intégrité de la tubuline (des microtubules) et mécanismes de dégénérescence ou de survie. Comprendre comment une hyperglutamylation de la tubuline dans les neurones conduit à leur mort reste cependant une question ouverte.
RÉFÉRENCE
Rogowski K, van Dijk J, Magiera MM, Bosc C, Deloulme JC, Bosson A, Peris L, Gold ND, Lacroix B, Grau MB, Bec N, Larroque C, Desagher S, Holzer M, Andrieux A, Moutin MJ and Janke C
A family of protein deglutamylating enzymes associated with neurodegeneration.
Cell, 2010, 143(4): 564-578