Régulation la réparation de l’ADN : de nouvelles protéines impliquées
CEA
La recombinaison homologue (RH) est un mécanisme de réparation des cassures de l’ADN extrêmement fidèle. Elle concourt également au redémarrage des fourches de réplication de l’ADN bloquées lors du processus de duplication de l’ADN, contribuant ainsi à la stabilité du génome. Cependant, si la recombinaison homologue se produit de façon inappropriée, elle peut engendrer des réarrangements chromosomiques, de la perte d’hétérozygotie [2] voire conduire à la mort des cellules. Elle doit donc être finement régulée.
L’une des premières étapes de la recombinaison homologue est la formation d’un filament nucléoprotéique composé de la protéine Rad51 fixée sur l’ADN, indispensable pour permettre une réparation fidèle de l’ADN lésé. C’est à ce niveau qu’intervient un des modes de régulation de la recombinaison homologue qui consiste à bloquer ce processus notamment en défaisant ce filament. Ce rôle est joué par la protéine Srs2 qui en glissant sur l’ADN simple brin enlève la protéine Rad51 de l’ADN. Cependant, les mécanismes fins de ce mode de régulation sont encore mal connus.
Dans ce contexte les chercheurs se sont intéressés aux paralogues de Rad51 dont le rôle exact dans la recombinaison reste à définir. Dans le travail publié dans la revue Nature, ils ont ainsi élucidé le rôle, chez la levure, d’un paralogue de Rad51 à savoir l’hétérodimère [3] Rad55-Rad57. Ils ont ainsi montré que ce dimère Rad55-Rad57, associé au nucléofilament Rad51, rend ce filament plus stable et neutralise l’action de Srs2, probablement au travers une interaction directe entre cette dernière et les paralogues. Les auteurs proposent que la balance entre « absence d’interaction » et « interaction» gouverne l’assemblage et le désassemblage du nucléofilament, procurant ainsi un mécanisme de régulation important dans le contrôle de la recombinaison. Ces données fournissent un paradigme pour les fonctions potentielles des paralogues de Rad51 humains dont on sait qu’ils sont impliqués dans la prédisposition aux cancers et autres maladies humaines.
Modèle du mécanisme de régulation de la recombinaison homologue par srs2 et les paralogues de Rad51.
- Pour que deux gènes soient considérés comme paralogues, ils doivent être d'abord homologues, c'est-à-dire descendant d'un même gène ancestral. Suite à une duplication, les deux copies du gène divergent jusqu'à devenir deux gènes paralogues. La paralogie implique que les gènes ont dérivé pour produire des fonctions différentes, plutôt que de rester des copies du gène ou de perdre la fonction.
- Dans une cellule, la perte d’hétérozygotie correspond la perte de matériel génétique provenant d'un des deux parents
- Hétérodimère : assemblage de deux protéines