Direction des sciences du vivant

Chef de Service : E.D. Carosella
edgardo.carosella@cea.fr
tel: 01 57 27 67 79
fax: 01 48 03 19 60

Adresse:
Hôpital Saint-Louis
Intitut Universitaire d'Hématologie
Bâtiment Lailler - CEA
1, avenue Claude Vellefaux
75475 Paris cédex 10

Le SRHI est situé proche du canal Saint-Martin, Paris Xème :

       

Le Service s'organise autour de deux laboratoires :

• Le Laboratoire d'Immunologie de la Transplantation (LIT)
• Le Laboratoire d'Immunogénétique et Expression des Gènes (LIEG)

Les recherches menées par le SRHI s'articulent autour des thèmes suivants :

• Immunologie cellulaire et moléculaire des antigènes immunotolérants HLA-G, E et F dans la transplantation de tissus solides et liquides
• Antigènes HLA-G en cancérologie et dissémination tumorale
• Régulation et expression de la molécule HLA
• Microchimérisme cellulaire normal et pathologique

HLA-G est une molécule non classique de classe I du Complexe Majeur d'Histocompatibilité principalement exprimée à la surface des cytotrophoblastes.
A partir de prélèvements issus d'IVG, le SRHI a démontré le rôle protecteur de la molécule HLA-G présente à la surface des cellules trophoblastiques vis à vis de la lyse par les cellules Natural Killer (NK) infiltrant la decidua uterine maternelle.

Dans ce sens, trois faits majeurs ont été décrits par cette équipe :

• du point de vue immunologique, cette équipe a démontré l'inhibition non restreinte de la cytotoxicité des cellules NK du sang périphérique par toutes les isoformes de la molécule HLA-G (G1, G2, G3, G4 et G5), ainsi que l'inhibition de l'activité lytique des lymphocytes T cytotoxiques dans le cadre d'une réponse Ag spécifique. Dans ce contexte, elle a mis en évidence un nouveau récepteur KIR spécifique de la molécule HLA-G. De même, elle a montré la capacité de la protéine HLA-G soluble et membranaire à inhiber la réponse proliférative lymphocytaire T au cours de la réaction allogénique primaire. Ainsi, le fœtus se protège d'une réaction de rejet médiée par les cellules T maternelles alloréactives et les cellules NK.

• du point de vue moléculaire, cette équipe a identifié trois nouvelles isoformes de la protéine HLA-G (G4,G5 et G7) dont deux solubles (G5 et G7) (qui conservent les mêmes activités que la protéine membranaire) et décrit un polymorphisme réduit de la protéine.

• En matière de régulation d'expression du gène HLA-G, cette équipe a d'une part déterminé les cytokines et les hormones qui modulent son expression, et d'autre part caractérisé le promoteur du gène HLA-G.

Afin d'établir la pertinence biologique de ces résultats, cette équipe a pour la première fois démontré les faits suivants:

• dans le contexte tumoral : l'expression de la protéine HLA-G à la surface des mélanomes primitifs et métastatiques leur confère une protection contre l'activité cytolytique des cellules NK et CTL. Cette expression est absente dans les biopsies de la peau saine de ces patients. De plus, pour un même malade, l'analyse de la tumeur primitive, de la métastase, d'un site de régression tumorale et de la peau saine révéla, une forte expression de la protéine HLA-G dans les deux premières biopsies, et une absence dans les deux autres. Cette analyse a été confirmée dans le cancer du sein et dans les tumeurs malignes de la peau. Ces recherches démontrent que les tumeurs qui expriment cet Ag, peuvent échapper à l'immunosurveillance cellulaire et se développer.

• dans le contexte de la transplantation cardiaque, l'expression de la molécule HLA-G à la surface du muscle cardiaque biopsié chez le malade transplanté réduit significativement le nombre de rejets aigus et aucun rejet chronique n'a été observé chez les patients. Cette corrélation entre expression de HLA-G et bon pronostique de prise de greffe a également été observé chez des patients double transplantés foie/rein.