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Les secrets d'une enzyme contre le stress oxydant

En collaboration avec le SBTN (DIEP CEA Saclay) et le laboratoire de chimie Biologique (DRDC, CEA Grenoble), une équipe du Laboratoire de bioénergétique cellulaire (DEVM/LBC) a pu identifier les bases structurales qui pourraient être à l'origine de l'efficacité d'une enzyme impliquée dans la gestion du stress oxydant capable tout à la fois de réduire et d'oxyder certains le superoxyde. A terme, ces études pourraient déboucher sur des complexes biomimétiques de protection contre le stress superoxyde.

Cette étude s'inscrit dans le cadre plus général de la protection contre le stress oxydant généré notamment par l'exposition au cadmium. Deux types enzymes protègent contre les effets délétères de ce stress : les superoxyde réductases (SOR) et dismutases (SOD), ces dernières étant associées, lorsqu'elles sont altérées, à des maladies dégénératives.

Malgré de nombreuses études structurales et fonctionnelles, le mécanisme d'action des SOD restait mal connu. Ces enzymes sont des dismutases, ce qui signifie qu'elles sont à la fois capable de réduire l'ion superoxyde en peroxyde d'hydrogène et d'oxyder l'ion superoxyde en oxygène moléculaire et ce, avec la même efficacité. Il n'est à priori, pas évident, que les éléments du site actif de cette enzyme, en l'occurrence notamment l'atome de cuivre, soient aussi réactifs avec l'ion superoxyde sous ses formes réduite et oxydée, et donc de charge et de structure électronique différente dans chacun de ces deux cas. Egalement,  comment ces enzymes procèdent-elles pour « attirer » aussi efficacement dans son site actif, l'ion superoxyde, alors que la charge de l'atome de cuivre change selon qu'il vient d'effectuer une réduction ou une oxydation ?
L'utilisation d'une nouvelle approche, basée sur la spectroscopie infrarouge associée à des protéines marquées ou mutantes, a permis de sonder très précisément les changements de structure qui se produisent lors de l'oxydoréduction du cuivre au site actif de la SOD à cuivre et zinc.
Il est alors apparu que les modifications structurales affectaient peu les éléments directement impliqués dans la réaction, mais portaient en réalité sur des éléments de structure secondaire à plus longue distance de l'atome de cuivre qui participe directement à la fonction d'oxydoréduction.

La compensation de ce changement de charge se produit donc au niveau du squelette peptidique de l'enzyme, sans que les propriétés électrostatiques du site d'ancrage du superoxyde n'en soit affectées. Ce phénomène contraste avec les résultats précédemment obtenus par la même approche sur la SOR qui ne réagit avec l'ion superoxyde que sous forme réduite.
Cet aspect structural pourrait être déterminant pour expliquer le fonctionnement aussi efficace des SOD à l'état réduit et oxydé - et donc pour expliquer leur fonction de dismutase.