Thursday January 26 2012
Nouveaux biomarqueurs de la pré-éclampsie
Des chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection s’intéressent à l’étude de PCDH12 soluble et d'EG-VEGF qui pourraient être impliquées dans le développement de la toxémie gravidique, la plus grande pathologie de la grossesse. À la suite de récents résultats, ils proposent ces deux protéines comme nouveaux marqueurs potentiels de la survenue de cette pathologie.
La pré-éclampsie (PE) ou toxémie gravidique, est la plus grande pathologie de la grossesse. Elle touche 5 à 6 % des grossesses et représente une menace maternelle et fœtale très sérieuse. La PE est souvent diagnostiquée tardivement, devant des signes de complications (Hypertension, œdèmes, éclampsie, retards de croissance intra-utérins) et la prise en charge du fœtus s’en trouve parfois précipitée.
Les recherches actuelles tentent à découvrir le ou les marqueurs sériques de la survenue de cette pathologie au tout début de la grossesse avant l’apparition des premiers symptômes qui apparaissent aux 2ème et 3ème trimestres. La cause du développement de la PE serait attribuée à un mauvais développement vasculaire placentaire au cours du premier trimestre et à la libération par le placenta de facteurs pro ou anti-angiogènes qui interfèrent avec le fonctionnement de plusieurs organes maternels à fort taux de filtration plasmatique (rein, cerveau). Au laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection (BCI), deux équipes s’intéressent à l’étude de deux protéines impliquées dans l’angiogenèse, protéines qui pourraient être impliquées dans le développement de la PE. Il s’agit de la Protocadhérine 12 (PCDH12) et de l’EG-VEGF (Endocrine Gland-derived Vascular Endothelial Growth Factor).
La PCDH12 est une protéine transmembranaire adhésive localisée aux jonctions intercellulaires des cellules de l’endothélium vasculaire et de différents types de trophoblastes. L'invalidation de son gène [1] provoque une altération de l’organisation et de la croissance placentaires ayant des répercussions sur la croissance embryonnaire. Dans cette étude menée par des chercheurs de BCI [2], les auteurs montrent que chez l’homme, l'activité biologique de PCDH12 est liée à un clivage protéolytique opéré par la métalloprotéase ADAM10. Ce clivage est régulé par différentes cytokines, telles que le VEGF, la PGE2 ou l’histamine. La partie extracellulaire de PCDH12 ainsi libérée est retrouvée dans le sérum et l’urine sous une forme stable. Ces chercheurs ont de plus montré que les sérums pris à 3 mois de grossesse chez des femmes qui développeront ultérieurement une pré-éclampsie ont un taux de PCDH12 soluble supérieur à celui de femmes dont la grossesse est normale. Ces résultats montrent que le taux de PCDH12 sérique mesuré en début de grossesse pourrait constituer un marqueur prédictif de la pré-éclampsie.
L’EG-VEGF est quant à elle fortement exprimée dans le placenta, avec un pic d’expression au premier trimestre de grossesse et un niveau d’expression augmenté par l’hypoxie. Des travaux antérieurs de l'équipe (lettre de l'iRTSV n° 14) ont montré des niveaux circulants anormalement élevés aux 2ème et 3ème trimestres des grossesses pré-éclamptiques. Dans cette nouvelle étude [3], il est montré que l'expression de EG-VEGF et de ses récepteurs est fortement stimulée par l'hormone choriogonadotrope hypophysaire (hCG), un régulateur majeur de la grossesse. Ces nouvelles données, qui établissent un lien fonctionnel entre hCG et EG-VEGF, montrent que EG-VEGF pourrait représenter un marqueur plus précoce que hCG pour le dépistage de la pathologie.
EG-VEGF et/ou PCDH12 comme marqueurs potentiels de la survenue de la pré-éclampsie.
L'ensemble de ces résultats permet à ces chercheurs de proposer PCDH12 soluble et EG-VEGF comme nouveaux marqueurs potentiels de la survenue de la pré-éclampsie. Afin de vérifier cette hypothèse, une étude clinique en collaboration avec le Centre d'Investigation Clinique et le Service de Gynécologie-Obstétrique du CHU de Grenoble est en cours.
Les recherches actuelles tentent à découvrir le ou les marqueurs sériques de la survenue de cette pathologie au tout début de la grossesse avant l’apparition des premiers symptômes qui apparaissent aux 2ème et 3ème trimestres. La cause du développement de la PE serait attribuée à un mauvais développement vasculaire placentaire au cours du premier trimestre et à la libération par le placenta de facteurs pro ou anti-angiogènes qui interfèrent avec le fonctionnement de plusieurs organes maternels à fort taux de filtration plasmatique (rein, cerveau). Au laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection (BCI), deux équipes s’intéressent à l’étude de deux protéines impliquées dans l’angiogenèse, protéines qui pourraient être impliquées dans le développement de la PE. Il s’agit de la Protocadhérine 12 (PCDH12) et de l’EG-VEGF (Endocrine Gland-derived Vascular Endothelial Growth Factor).
La PCDH12 est une protéine transmembranaire adhésive localisée aux jonctions intercellulaires des cellules de l’endothélium vasculaire et de différents types de trophoblastes. L'invalidation de son gène [1] provoque une altération de l’organisation et de la croissance placentaires ayant des répercussions sur la croissance embryonnaire. Dans cette étude menée par des chercheurs de BCI [2], les auteurs montrent que chez l’homme, l'activité biologique de PCDH12 est liée à un clivage protéolytique opéré par la métalloprotéase ADAM10. Ce clivage est régulé par différentes cytokines, telles que le VEGF, la PGE2 ou l’histamine. La partie extracellulaire de PCDH12 ainsi libérée est retrouvée dans le sérum et l’urine sous une forme stable. Ces chercheurs ont de plus montré que les sérums pris à 3 mois de grossesse chez des femmes qui développeront ultérieurement une pré-éclampsie ont un taux de PCDH12 soluble supérieur à celui de femmes dont la grossesse est normale. Ces résultats montrent que le taux de PCDH12 sérique mesuré en début de grossesse pourrait constituer un marqueur prédictif de la pré-éclampsie. L’EG-VEGF est quant à elle fortement exprimée dans le placenta, avec un pic d’expression au premier trimestre de grossesse et un niveau d’expression augmenté par l’hypoxie. Des travaux antérieurs de l'équipe (lettre de l'iRTSV n° 14) ont montré des niveaux circulants anormalement élevés aux 2ème et 3ème trimestres des grossesses pré-éclamptiques. Dans cette nouvelle étude [3], il est montré que l'expression de EG-VEGF et de ses récepteurs est fortement stimulée par l'hormone choriogonadotrope hypophysaire (hCG), un régulateur majeur de la grossesse. Ces nouvelles données, qui établissent un lien fonctionnel entre hCG et EG-VEGF, montrent que EG-VEGF pourrait représenter un marqueur plus précoce que hCG pour le dépistage de la pathologie.EG-VEGF et/ou PCDH12 comme marqueurs potentiels de la survenue de la pré-éclampsie.
L'ensemble de ces résultats permet à ces chercheurs de proposer PCDH12 soluble et EG-VEGF comme nouveaux marqueurs potentiels de la survenue de la pré-éclampsie. Afin de vérifier cette hypothèse, une étude clinique en collaboration avec le Centre d'Investigation Clinique et le Service de Gynécologie-Obstétrique du CHU de Grenoble est en cours.
RÉFÉRENCES
[1] Rampon C, Bouillot S, Climescu-Haulica A, Prandini MH, Cand F, Vandenbrouck Y and Huber P
Protocadherin 12 deficiency alters the morphogenesis and the transcriptional profile of the placenta.
Physiological Genomics, 2008, 34(2): 193-204
[2] Bouillot S, Tillet E, Carmona G, Prandini MH, Gauchez AS, Hoffmann P, Alfaidy N, Cand F and Huber P
Protocadherin-12 cleavage is a regulated process mediated by ADAM10 protein: Evidence of shedding up-regulation in pre-eclampsia.
Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(17): 15195-15204
[3] Brouillet S, Hoffmann P, Chauvet S, Salomon A, Chamboredon S, Sergent F, Benharouga M, Feige JJ and Alfaidy N
Revisiting the role of hCG: New regulation of the angiogenic factor EG-VEGF and of its receptors.
Cellular and Molecular Life Sciences, 2011