Iseult/inumac : l'imagerie médicale du futur
- Iseult/inumac : l'imagerie médicale du futur
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Pour aller plus loin dans la compréhension du cerveau, outre l’installation d'aimants de 3 et 7Tesla, NeuroSpin sera doté d’ici à 2011 d'un IRM à 11,7T destiné à l'homme
Iseult/inumac :
Le programme Iseult/Inumac (Imaging of Neuro disease Using high field MR and Contrastophores) a pour objectif de perfectionner de façon décisive l’imagerie médicale du système nerveux central.
Plus précisément, il vise au développement de l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) à très haut champ associée à une nouvelle génération d’agents de contrastes. Il permettra ainsi le dépistage précoce et le diagnostic de pathologies comme Alzheimer, les accidents cardiovasculaires et les tumeurs cérébrales.
Trois aspects complémentaires et indissociables seront étudiés dans ce programme :
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construction d’une machine IRM corps entier à très haut champ (11,7T) pour générer des images cérébrales et étudier de nouvelles applications ; études de nouvelles technologies pour améliorer les performances de machines de 3T à 7T et en étendre leurs applications commerciales ;
- études de nouveaux agents de contraste spécialement conçus pour l’utilisation à haut champ, et qui ouvriront de nouvelles perspectives cliniques ;
- études de nouvelles procédures d’imagerie moléculaire à très haut champ, à l’interface agent de contraste/machine.
…fruit d’une collaboration franco-allemande entre industrie et recherche…
Ce programme -qui s’inscrit dans les priorités des 6ème et 7ème Programmes Cadres de Recherche et Développement technologique (PCRD) de la Commission européenne - est une collaboration entre 6 partenaires industriels et académiques, regroupés comme suit :
- Siemens Medical Solutions, Alstom MSA et le CEA auront en charge la mise en place de l’IRM à 11,7T et les recherches sur les supraconducteurs ;
- Bruker Biospin, l’Université de Freiburg, Siemens Medical Solutions et le CEA étudieront de nouvelles technologies adaptées à l’IRM à très haut champ ;
- Guerbet effectuera des recherches sur les agents de contraste utilisables à haut champ magnétique avec le soutien de Siemens Medical Solutions et du CEA.
Le programme a été organisé en France comme en Allemagne selon les instruments de financement propres à chaque pays : les acteurs français - regroupés autour du chef de file Guerbet- sont soutenus par l’Agence pour l’innovation Industrielle (AII), et les participants allemands par le Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF).
…et aux caractéristiques à ce jour inégalées
Compte tenu de la valeur du champ magnétique (11.7T) et du volume considéré (90 cm de diamètre utile), la réalisation de l’aimant -pièce maîtresse de la machine IRM- sera une première mondiale. En effet, non seulement les performances de niveau du champ magnétique sont aux limites, mais les caractéristiques à atteindre pour ce champ (stabilité dans le temps et homogénéité dans l'espace) constituent un défi supplémentaire que le CEA a décidé de relever notamment grâce aux compétences internationalement reconnues de ses équipes de l'Institut de recherches sur les lois fondamentales de l'univers (Irfu) du CEA-Saclay.
Pour les mêmes raisons, les éléments de l’imageur -autre que l’aimant principal- nécessiteront de nouvelles technologies, notamment les bobines de gradient (car les efforts subis seront conséquents et conduiront à des stress répétés sur ces structures), l’architecture d’excitation et de réception des signaux (puisque la fréquence est plus élevée que sur les machines expérimentales actuelles), et les bobines/amplificateurs RF.
Le programme Iseult/Inumac nécessitera enfin le développement de nouveaux agents de contraste adaptés aux champs élevés et qui permettront de différencier aux niveaux tissulaire, cellulaire et même moléculaire les tissus sains des tissus malades, grâce à la résolution obtenue avec des appareils à champs intenses.
La société Guerbet privilégie ainsi des approches pour compléter les agents de contraste actuels afin de cibler les pathologies visées : la détection IRM se fera à partir de mécanisme de contraste nouveaux de type CEST (Chemical Exchange Saturation Transfert), de métaux ou de nouvelles générations de nanoparticules de fer appelées USPIO (Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide).
A l’heure actuelle, les machines IRM commerciales les plus sophistiquées utilisent des champs magnétiques de 3 teslas, et la grande majorité du parc installé consiste en des machines de 1,5T ou moins.
Ces champs magnétiques, générés par des aimants supraconducteurs déterminent la précision, la finesse des images obtenues et le temps d’acquisition de ces images : plus élevé est le champ magnétique, meilleure est la résolution de l’image, plus rapide est l’acquisition.
Des appareils IRM utilisant des champs magnétiques plus élevés -nommés « champs intenses » ou « hauts champs »- sont possibles, mais des contraintes physiques en rendent l’élaboration particulièrement complexe.
En effet, ces champs magnétiques génèrent alors des forces colossales sur les structures de l’appareil et des courants secondaires apparaissent dans les structures métalliques (« courants de Foucault »), les gradients magnétiques sont la cause de bruits à la limite du supportable et le confinement des champs magnétiques nécessite des tonnes de blindage.
Ainsi, il n’existe qu’un seul équipement en Europe permettant de générer des images « corps entier » à 7T : l’appareil IRM expérimental installé à Magdebourg (Allemagne) ; d’autres appareils permettant dans des conditions expérimentales des champs de 9,4T existent aux Etats-Unis, mais avec des diamètres utiles plus petits et donc des applications limitées.
L’instrument IRM du programme Iseult/Inumac nécessitera donc des recherches sur les supraconducteurs, sur la façon de réaliser l’aimant, et sur tous les équipements qui font partie d’une IRM : « shims » pour compenser les variations de champs magnétiques lors des expériences, gradients permettant de définir des volumes unitaires où les paramètres suivis permettront de recueillir l’image, bobines hautes fréquences émettrices et réceptrices des signaux, et collecte et traitement des données : toutes les technologies actuelles seront remises en question.
Ces recherches permettront, au-delà de la machine expérimentale de 11,7T, de trouver des solutions aux problèmes rencontrés à haut champ magnétique et, avec de nouvelles générations d’imageurs, d’ouvrir à l’industrie européenne des marchés très importants.
Guerbet, chef de file français
La société Guerbet est une société familiale française, cotée en bourse, basée à Villepinte en région parisienne. La société est entièrement focalisée sur la découverte, le développement et la commercialisation d’agents de contraste pour l’imagerie médicale ; elle est un spécialiste reconnu mondialement dans ce domaine. Elle emploie environ 1200 personnes, dont 800 en France, pour un chiffre d’affaires 2005 de 270 millions d’euros. Cent soixante dix personnes travaillent aujourd’hui en recherche et développement avec un budget représentant 9,8% des ventes. Dans le programme, Guerbet effectuera des recherches sur les agents de contraste utilisables à hauts champs.
Siemens Medical Solutions
La société Siemens est un groupe diversifié, basé à Munich. Le chiffre d’affaires 2005 s’élève à 75 milliards d’euros, 54% des ventes sont réalisées en Europe ; les dépenses de recherche et développement (5,2 Md €) représentent 6,8% du CA. La société emploie quelque 460 000 collaborateurs dans 190 pays. Elle participe au programme Iseult – Inumac par l’intermédiaire de sa filiale «Siemens Medical Solutions ». Elle sera active à la fois pour la réalisation d’une IRM à très haut champ (11,7 T) et pour l’étude de nouvelles technologies utilisables commercialement dans des machines au-delà de 3 teslas.
Alstom MSA
Alstom est un groupe focalisé sur les transports et l’énergie, qui emploie 69 000 personnes dans 70 pays. Le CA 2005 représente 13,4 milliards d’euros. Les dépenses de R&D représentent 364 millions d’euros. Alstom participe au programme par l’intermédiaire de sa filiale MSA, entièrement consacrée à la commercialisation de câbles supraconducteurs et à la R&D de nouveaux systèmes supraconducteurs (CA avril 2006 à mai 2007 : 24,9 M€, 177 personnes en fin d'exercice). MSA effectuera les recherches sur les nouveaux supraconducteurs et participera à la réalisation de l’aimant IRM à 11,7T.
Bruker BioSpin MRI
Le groupe Bruker est un groupe privé spécialisé dans l’analyse moléculaire qui possède une grande expérience en IRM et RMN. Bruker a une grande expérience des appareils à hauts champs et de l’électronique très hautes fréquences qui leur est nécessaire. Bruker intervient dans le programme par l’intermédiaire de sa filiale allemande Bruker BioSpin MRI GmbH (en 2006 : CA 32 M€, 95 personnes) pour l’étude de nouvelles technologies IRM.
CEA
Le Commissariat à l’Energie Atomique est un organisme de recherche où sera localisée l’IRM 11,7T, au sein du centre de recherche NeuroSpin à Saclay. La direction des sciences du vivant (DSV) est le maître d’œuvre de la machine IRM ; elle coordonne les activités de plusieurs groupes du CEA, dont l'Irfu, au sein de la direction des sciences de la matière (DSM), qui a une grande expérience des aimants supraconducteurs et des grands projets scientifiques, et participe avec MSA à la réalisation de l’aimant à 11,7T.
Université de Freiburg
Le département de diagnostic radiologique de l’Université de Freiburg a une longue expérience du développement de nouvelles technologies IRM. Ce centre, dirigé par le Pr. Hennig, fédèrera un réseau de laboratoires universitaires allemands impliqués dans les recherches IRM à hauts champs (U. de Magdebourg, …). Le centre développe de nouvelles technologies et organise des essais cliniques utilisant l’IRM à hauts champs. Ainsi, le MRDAC (MR Development and Application Center) permet le transfert de technologies vers les constructeurs d’équipements et les sociétés pharmaceutiques.
Le développement de l’aimant principal dépend avant tout du supraconducteur et de sa mise en œuvre pour générer un champ magnétique d’une uniformité et d’une stabilité inégalée, et c’est la technologie niobium titane (Nb-Ti) a été retenue (où de multiples brins extrêmement fins de Nb-Ti sont enchâssés dans une matrice de cuivre).
La plupart des supraconducteurs Nb-Ti sont utilisés pour générer des champs magnétiques compris entre 1 et 9 T, et à ces niveaux de champ, le conducteur peut être refroidi par de l’hélium liquide à 4,2 K. Ainsi, pour aller à un niveau de champ magnétique plus élevé avec cet alliage, il faut refroidir les conducteurs à des températures plus proche du zéro absolu, en pratique 1,8 K, température qu’il est possible d’obtenir en utilisant de l’hélium superfluide sous pression, une technologie difficile à maitriser.
Le développement des conducteurs est donc particulièrement critique. La géométrie et les traitements des filaments de Nb-Ti dépendent de multiples paramètres à optimiser pour l’application spécifique d’un aimant à 11,7T, et doivent prendre en compte la stabilité de courants à très haute intensité (1400 ampères) dans un champ magnétique élevé, des contraintes mécaniques extrêmes et le refroidissement. Les recherches et la réalisation du supraconducteur sera réalisé par Alstom en collaboration avec le CEA.
L’aimant non persistant nécessitera d’autre part une alimentation stabilisée d’une très grande précision. Cette alimentation ainsi que l’unité de refroidissement à 1,8 K par une circulation d’hélium superfluide pressurisé seront réalisés par le CEA-Irfu ; les jonctions supraconductrices et commutateurs supraconducteurs feront l’objet de recherches réalisées par Siemens.
maquette de de l'aimant B0 11.7T pour le système IRM
câble IRM (1,2 mmx0,8 mm) câble Iseult/Inumac (9,2 mmx4,6mm)
Bobines de gradient
La réalisation d’un gradient de champ magnétique permet de caractériser spatialement chaque élément de volume étudié : la linéarité du gradient est donc l’un des aspects critiques, puisque la qualité des images en dépend.
Siemens, en collaboration avec le CEA, étudiera une architecture de bobines de gradient dont les caractéristiques devraient permettre un gradient de champ magnétique approchant de 0,1 T/m, avec un niveau sonore inférieur à 140 dB, et l’appareil aura un diamètre interne de 36 à 38 cm.
Electronique haute fréquence, software de pilotage
Une architecture d’excitation et de réception des signaux basée sur 8 canaux en transmission et 32 canaux en réception sera mise au point, et au vue des quantités de données extrêmement importantes, l’architecture du système prévoira une extension à 128 canaux en transmission / 128 canaux en réception ; le système devra aussi pouvoir suivre en temps réel l’absorption spécifique des radiofréquences, un paramètre de sécurité important.
Cet appareil unique demandera de fortes interactions entre les équipes de Siemens et du CEA pour une intégration des différentes composantes du système. Des recherches jointes auront lieu sur les aspects de sécurité liés à l’implémentation d’un système transmission à haute fréquence : des logiciels seront étudiés qui permettront de prévoir, modéliser la distribution des radiofréquences (RF) pendant l’expérience et d’obtenir un asservissement en fonction de leur distribution.
Bobines RF et amplificateurs RF
Le CEA développera les équipements qui permettront l’excitation des protons (8 canaux en transmission, 32 canaux en réception) adaptés pour le 11,7T, à une fréquence de 500 MHz, ce qui ne correspond à aucun équipement IRM existant : es appareils seront soit basés sur le design de bobines TEM (Transverse Electro Magnetic coils) du CEA, soit sur une approche miniaturisée de « microstrips ».
Une des difficultés réside dans le développement d’instruments qui ne conduisent pas à des inhomogénéités dans le champ magnétique B0, et que la possibilité de créer des courants dans les tissus du sujet soient minimisée.
Une autre difficulté est le management d’un grand nombre de câbles nécessaires dans la conduite des bobines, et les interactions que causent ces appareils avec les gradients.
Autres éléments de l’imageur
Les autres éléments de l’IRM et de son environnement seront basés sur des éléments commerciaux dans la mesure où ceux-ci sont disponibles, ou développés si nécessaire, et leur intégration sera assurée par Siemens. Il s’agit en particulier de :
- l’alimentation des bobines de shim (correction du champ B0),
- table d’examen des patients amagnétique,
- consoles, ordinateurs de contrôles, gestion électrique, gestion des fluides (eau, air climatisé),
- panneaux d’absorption sonore et isolation acoustique.
Tous ces éléments devront être utilisés dans un environnement où les champs magnétiques seront très élevés, et où les courants et les températures peuvent être extrêmes.
Les examens effectués avec les machines IRM font souvent appel à des agents de contraste, qui permettent de révéler des détails anatomiques ou d’éviter des artefacts d’imagerie. L’imagerie IRM actuelle utilise les protons de l’eau des tissus biologiques pour générer les images. Les agents de contraste disponibles commercialement utilisent les propriétés de l’atome de gadolinium qui modifie la susceptibilité magnétique des protons de l’eau, et révèle donc les structures où l’agent de contraste est présent. Ces produits de contraste contenant le gadolinium sont injectés, et permettent de meilleures images en fonction de leur distribution. On obtient ainsi des images anatomiques, avec une différentiation des tissus mous inégalée par les autres techniques d’imagerie.
Dans le programme Iseult/Inumac, deux pistes nouvelles d’agents de contraste seront étudiées :
- l’étude à hauts champs de molécules nouvelles dont la distribution dans l’organisme permettra l’imagerie de pathologies peu ou mal étudiées. Ces molécules utiliseront le gadolinium ou le fer comme contrastophore, c'est-à-dire comme agent rapporteur. Les hauts champs magnétiques apporteront une résolution qui permettra une différentiation des tissus sains ou pathologiques à une échelle submillimétrique beaucoup plus fine que celle actuellement possible ;
- la production et l’étude de nouvelles molécules, qui se fixeront sur des cibles moléculaires caractéristiques d’une pathologie. Ces molécules, forcément présentes à des concentrations beaucoup plus faibles que les protons de l’eau, ne peuvent générer des signaux mesurables qu’avec des appareils à hauts champs.
Les indications cliniques étudiées incluront les tumeurs cérébrales, la caractérisation de la pénombre lors d’accidents vasculaires cérébraux et certaines maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Pour utiliser ces nouveaux agents de contraste dans ces indications, des progrès sont nécessaires pour adapter les équipements précliniques disponibles et les nouvelles machines d’imagerie créées. Avant d’utiliser ces molécules dans un protocole clinique à hauts champs, il faut avoir étudié les molécules sur des modèles précliniques à 7T, voire à des champs plus élevés encore (une machine à 17,65T avec un diamètre utile de quelques centimètres est en construction). Les modalités d’imagerie doivent être définies pour chaque famille d’agent de contraste, chaque atome rapporteur.
L’adaptation des outils nécessaires, le développement des séquences d’acquisition permettant de bénéficier des performances des machines et des molécules constituent une part importante du travail du programme Iseult/Inumac, qui bénéficie de façon considérable de l’interaction entre les concepteurs de machines et les pharmaciens.
Image avant et après administration d’un agent de contraste négatif