Métabolisme et xénobiotiques
Pour lutter contre les agressions par les xénobiotiques, l’organisme humain s'est doté de trois systèmes enzymatiques spécialisés et complémentaires permettant l’élimination des composés étrangers et qui participent à la détoxication cellulaire (voir figure). Ces enzymes sont : les cytochromes P450 (CYPs) dans la phase de fonctionnalisation (Phase I du métabolisme des xénobiotiques), les enzymes de conjugaison ou transférases (Phase II) telles que les glucuro- ou glutathion-S-transférases (dont la mGST membranaire), et les protéines de transport et d’efflux telles que la P-glycoprotéine (P-gp) (Phase III). Elles sont localisées dans des membranes différentes (réticulum endoplasmique ou membrane plasmique) et peuvent agir en synergie pour une plus grande efficacité de détoxication du foie, principal organe exposé aux xénobiotiques par la voie orale. Le CYP3A4 et la P-gp se caractérisent par une reconnaissance moléculaire multispécifique vis-à-vis d’une grande diversité de structures chimiques et partagent de nombreux substrats en commun. Du fait de leur hydrophobicité, ces substrats communs sont reconnus par ces enzymes au sein même de la membrane.
Nous nous intéressons à mieux comprendre la synergie fonctionnelle de prise en charge par la mGST ou la P-gp des métabolites produits par les P450s et en particulier le CYP3A4, ainsi qu’à déterminer les mécanismes moléculaires de reconnaissance multispécifique de ces trois protéines membranaires. Ces enzymes seraient ainsi capables de fonctionner "en parallèle" pour protéger la cellule contre des toxiques hydrophobes mais aussi "en série", c'est-à-dire qu'un produit issu de l'activité enzymatique du CYP3A4 pourrait être efflué hors de la cellule par la P-gp ou via la mGST.
Les molécules étudiées sont en particulier des médicaments en cours de développement ainsi que des composés rencontrés dans notre environnement et pouvant conduire à des problèmes de santé publique.