GIOVANELLI Emerson
Université : Paris XI Orsay
Jury :
- Président : D. Aitken
- Rapporteurs : B. Langlois, F. Guerritte
- Examinateurs : E. Doris, P. Hellier
- Directeur de thèse : B. Rousseau
Résumé
La vinflunine est un dérivé fluoré d’alcaloïde dimère de Vinca, aux propriétés anticancéreuses remarquables, dont la mise sur le marché est imminente. Sa synthèse par les Laboratoires Pierre Fabre procède en trois étapes : couplage biomimétique entre deux sous-unités monomères, la catharanthine et la vindoline, extraites de la pervenche de Madagascar ; gem-difluoration en milieu superacide du dimère obtenu, l’anhydrovinblastine ; et enfin, contraction de cycle. Toutefois, l’agressivité du milieu superacide rend les manipulations très délicates et cause la perte de la moitié de l’anhydrovinblastine, qui est un produit à très forte valeur ajoutée. Notant que seul le fragment issu de la catharanthine est modifié lors de la fluoration superacide, le couplage biomimétique entre la vindoline et le dérivé gem-difluoré de la catharanthine a été envisagé comme alternative à la synthèse de la vinflunine. La gem-difluorocatharanthine a été obtenue par deux voies, reposant chacune sur des fonctionnalisations variées et inédites de la catharanthine d’origine naturelle. Cependant, l’étude du couplage de la difluorocatharanthine avec la vindoline a mis en évidence l’hydrolyse concomitante du motif fluoré. Pour y remédier et accéder à divers analogues fluorés d’alcaloïdes dimères, la synthèse et le couplage de dérivés de la difluorocatharanthine ont été effectués. Les résultats acquis offrent des perspectives très prometteuses quant à l’obtention de la vinflunine et d’autres dimères fluorés. Enfin, le mécanisme de la fluoration superacide a également été étudié et mieux compris, grâce à deux dimères originaux, issus du couplage entre la vindoline et des dérivés de la catharanthine.
Mots clés : Alcaloïdes, pervenche de Madagascar, catharanthine, vinflunine.