Hélène Jacquet-Bouix
- Dominique Padovani
- Benoît d’Autréaux
- Christophe Moreau
- Murielle Roux
- Hélène Jacquet-Bouix
- François Vergé
- Nathalie Bal
- Jennifer Lowe
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Hélène Jacquet-Bouix |
Résumé |
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Pharmacologie moléculaire d'un transporteur ABC : le récepteur des sulfonylurées, sous-unité du canal KATP. |
La famille des transporteurs ABC (ATP-Binding Casette) forme une des plus grande famille de protéines membranaires. L’appartenance d’une protéine à cette super-famille repose sur la présence d’un motif consensus appelé « signature ABC » situé sur un domaine cytosolique de liaison des nucléotides (NBD). Ces protéines présentent une topologie commune. L’intérêt suscité par cette famille est du à leur implication dans certaines pathologies. Pour la plupart, ces protéines fixent l’ATP et utilisent l’énergie de son hydrolyse pour permettre le transport de molécules au travers des membranes cellulaires. Quant au récepteur des sulfonylurée (SUR), il est connu pour réguler un canal potassique sensible à l’ATP (Katp) qui permet d’ajuster l’excitabilité membranaire au métabolisme de la cellule. Les fonctions de régulateur et de cible pharmacologique font de SUR un modèle intéressant car elles rendent possible son étude par la technique électrophysiologique du patch-clamp. Ce modèle a servi à explorer l’activation pharmacologique du canal KATP. Les deux facettes de l’interaction ligand-récepteur ont été explorées (côté protéine et côté agents pharmacologiques). Une stratégie chimérique basée sur une différence pharmacologique entre deux isoformes de SUR a été développée avec succès : elle a permis de localiser le site d’action des modulateurs pharmacologiques de SUR. Il a été montré que SUR possède une activité ATPase qui peut être stimulée par les ouvreurs potassiques. Par analogie avec les autres transporteurs ABC, ces résultats suggèrent que les ouvreurs agissent comme des substrats de transport de SUR. Le mécanisme d’action de ces ouvreurs potassiques serait d’ailleurs dépendant des nucléotides. Ces molécules pharmacologiques contenant des cycles dans leur structure chimique viendraient s’insérer dans une poche hydrophobe, l’interaction protéine-ligand serait suffisamment dynamique pour permettre une certaine sélectivité entre les deux agents. |
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Soutenue le 30 septembre 2002 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la Biologie |
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Jury : |
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Mots-clés : |
Transporteur ABC, récepteurs des sulfonylurées, canal potassique sensible à l'ATP, ouvreurs potassiques |